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| I ricercatori identificano la proteina chiave coinvolgere nell'attività irregolare della cellula cerebrale
july 17, 2018
In un nuovo studio in mouse, i ricercatori hanno identificato una proteina chiave coinvolgere nell'attività irregolare della cellula cerebrale veduta nei disordini e nell'epilessia di spettro di autismo. La proteina, p53, è ben nota nella biologia del cancro come soppressore del tumore.
I risultati, riferiti nella genetica molecolare umana del giornale, apriranno i nuovi viali per la comprensione dei fattori che contribuiscono a queste inabilità inerenti allo sviluppo, hanno detto Nien-Pei Tsai, un professore di università dell'Illinois della fisiologia molecolare ed integrante che piombo la nuova ricerca.
“In circostanze fisiologicamente normali, neuroni possa riadattare la loro eccitabilità: la resistenza contro cui i neuroni stanno facendo fuoco,„ Tsai ha detto. “Ma nei disordini di spettro di autismo, quale il sindrome dell'x fragile e nell'epilessia, vedete i livelli elevati dell'eccitabilità. I nostri cervelli hanno bisogno di un riferimento affinchè i neuroni ritornino dopo all'più alta o eccitabilità più bassa del neurone. Se i neuroni non possono ritornare ad un intervallo normale, quindi il riferimento è risistemato fuori di un intervallo normale.„
Ciò pregiudica sia le caratteristiche comportamentistiche che funzionamento conoscitivo, ha detto.
Facendo uso di un modello del mouse del sindrome dell'x fragile, più il disordine di autismo ereditato terreno comunale, i ricercatori ha scoperto un meccanismo molecolare in questione nell'incapacità di regolamentare l'eccitabilità. La proteina p53 è presente nei livelli alto-che-normali in neuroni irregolarmente eccitabili.
In uno studio più iniziale, Tsai ha trovato che p53 in neuroni riparte quando i neuroni normali sono ad un più alto stato eccitabile. Precedentemente, la proteina era più nota per il suo ruolo nella soppressione del cancro.
“Molti pazienti con cancro hanno livelli più bassi di p53 o di p53 mutato e conosciamo che questa proteina è importante per divisione cellulare,„ Tsai abbiamo detto. “Ma la proteina egualmente è presente in neuroni, che non si dividono, in modo da eravamo interessati nella comprensione del ruolo che la proteina svolge quando non è compresa nella divisione cellulare.„
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno trovato che p53, che non riparte normalmente in neuroni fragili di X, ha avviato una cascata delle reazioni che hanno interferito con il segnale normale ritornare ad uno stato più calmo, Tsai ha detto.
“Ancora non conosciamo tutte le parti di questa cascata, ma abbiamo trovato che p53 interferisce con un'altra proteina importante, Nedd4-2, che è associato con l'epilessia,„ lui abbiamo detto.
I ricercatori hanno verificato l'effetto cellulare di diminuzione della proteina abbattendo il gene p53 nel loro modello del mouse. Egualmente hanno inibito la proteina in neuroni sviluppati nella coltura cellulare con una droga utilizzata nella ricerca sul cancro per vedere l'effetto nelle comunicazioni fra i gruppi di neuroni e le connessioni sinaptiche di valore univoco.
“Abbiamo trovato che sia nei casi - rimozione della proteina p53 che dell'inibizione della proteina - le connessioni fra le sinapsi e nei gruppi di neuroni potevano ritornare ad un normale, stato stabile,„ Tsai abbiamo detto. “Questi risultati mostrano precedentemente uno sconosciuto e molto forte, ruolo che p53 sta svolgendo nella funzione irregolare della cellula cerebrale.„
Sorgente: https://news.illinois.edu/view/6367/672015
www.news-medical.net/news/20180717/25183/Italian.aspx
Study: Protein found to be key component in irregularly excited brain cells
Research scientist Kwan Young Lee, left, molecular and integrative physiology professor Nien-Pei Tsai and their colleagues discovered that an overabundance of the tumor suppressor protein p53 in neurons can lead to impaired regulation of neuronal excitability in a mouse model of Fragile X syndrome.
CHAMPAIGN, Ill. — Researchers have identified a key protein involved in the irregular brain cell activity seen in autism spectrum disorders and epilepsy. The protein, p53, is well-known in cancer biology as a tumor suppressor.
The findings, reported in the journal Human Molecular Genetics and Neuropharmacology, will open new avenues for understanding the factors that contribute to these developmental disabilities, said Nien-Pei Tsai, a University of Illinois professor of molecular and integrative physiology who led the new research.
“Under physiologically normal circumstances, neurons are able to readjust their excitability: the strength at which neurons are firing,” Tsai said. “But in autism spectrum disorders, such as Fragile X syndrome, and in epilepsy, you see higher levels of excitability. Our brains need a baseline for neurons to return to after higher or lower neuron excitability. If the neurons can’t return to a normal range, then the baseline is reset outside of a normal range.”
This affects both behavioral characteristics and cognitive functioning, he said.
Using a mouse model of Fragile X syndrome, the most common inherited autism disorder, the researchers discovered a molecular mechanism involved in the inability to regulate excitability. The protein p53 is present in higher-than-normal levels in irregularly excitable neurons.
In an earlier study, Tsai found that p53 in neurons breaks down when normal neurons are at a higher excitable state. Previously, the protein was best known for its role in cancer suppression.
“Many patients with cancer have lower levels of p53 or mutated p53, and we know that this protein is important for cell division,” Tsai said. “But the protein also is present in neurons, which do not divide, so we were interested in understanding the role the protein plays when it is not involved in cell division.”
In the new study, researchers found that p53, which doesn’t break down normally in Fragile X neurons, triggered a cascade of reactions that interfered with the normal signal to return to a calmer state, Tsai said.
“We don’t yet know all the parts of this cascade, but we did find that p53 interferes with another important protein, Nedd4-2, that is associated with epilepsy,” he said.
The researchers tested the cellular effect of reducing the protein by knocking down the p53 gene in their mouse model. They also inhibited the protein in neurons grown in cell culture with a drug used in cancer research to see the effect in communications between groups of neurons and one-to-one synaptic connections.
“We found that in both cases – removal of the p53 protein and inhibition of the protein – the connections between synapses and groups of neurons were able to return to a normal, stable state,” Tsai said. “These findings show a previously unknown, and very strong, role that p53 is playing in irregular brain cell function.”
The National Institutes of Health, the Brain and Behavioral Research Foundation and the Simons Foundation supported this research
Editor’s notes:
To reach Nien-Pei Tsai, call 217-244-5620; email [email protected].
The papers “Loss of fragile X protein FMRP impairs homeostatic synaptic downscaling through tumor suppressor p53 and ubiquitin E3 ligase Nedd4-2” and “Dysregulation and restoration of homeostatic network plasticity in fragile X syndrome mice” are available online and from the U. of I. News Bureau.
DOI: 10.1093/hmg/ddy189
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.06.011
https://news.illinois.edu/view/6367/672015CHAMPAIGN, Ill. - I ricercatori hanno identificato una proteina chiave coinvolta nell'attività irregolare delle cellule cerebrali osservata nei disturbi dello spettro autistico e nell'epilessia. La proteina, p53, è ben nota nella biologia del cancro come soppressore del tumore. I risultati, riportati sulla rivista Human Molecular Genetics and Neuropharmacology, apriranno nuove strade per la comprensione dei fattori che contribuiscono a queste disabilità dello sviluppo, ha detto Nien-Pei Tsai, professore universitario di fisiologia molecolare e integrativa dell'Università dell'Illinois che ha guidato la nuova ricerca. "In circostanze fisiologicamente normali, i neuroni sono in grado di riadattare la loro eccitabilità: la forza a cui i neuroni stanno sparando", ha detto Tsai. "Ma nei disturbi dello spettro autistico, come la sindrome dell'X fragile e nell'epilessia, si notano livelli più alti di eccitabilità. Il nostro cervello ha bisogno di una linea di base per i neuroni per tornare a dopo l'eccitabilità dei neuroni superiore o inferiore. Se i neuroni non possono tornare a un intervallo normale, la linea di base viene ripristinata al di fuori di un intervallo normale. " Ciò influenza sia le caratteristiche comportamentali che il funzionamento cognitivo, ha affermato. Utilizzando un modello murino di sindrome dell'X fragile, il disturbo ereditario autistico più comune, i ricercatori hanno scoperto un meccanismo molecolare coinvolto nell'incapacità di regolare l'eccitabilità. La proteina p53 è presente nei livelli più alti del normale in neuroni eccitabili irregolarmente. In uno studio precedente, Tsai ha scoperto che il p53 nei neuroni si rompe quando i normali neuroni si trovano in uno stato eccitabile più alto. In precedenza, la proteina era meglio conosciuta per il suo ruolo nella soppressione del cancro. "Molti pazienti con cancro hanno livelli più bassi di p53 o p53 mutati e sappiamo che questa proteina è importante per la divisione cellulare", ha detto Tsai. "Ma la proteina è presente anche nei neuroni, che non si dividono, quindi eravamo interessati a capire il ruolo che la proteina svolge quando non è coinvolto nella divisione cellulare." Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che p53, che non si rompe normalmente nei neuroni Fragile X, ha innescato una cascata di reazioni che hanno interferito con il normale segnale per tornare a uno stato più calmo, ha detto Tsai. "Non conosciamo ancora tutte le parti di questa cascata, ma abbiamo scoperto che la p53 interferisce con un'altra importante proteina, Nedd4-2, associata all'epilessia", ha affermato. I ricercatori hanno testato l'effetto cellulare di ridurre la proteina abbattendo il gene p53 nel loro modello murino. Hanno anche inibito la proteina nei neuroni cresciuti in coltura cellulare con un farmaco usato nella ricerca sul cancro per vedere l'effetto nelle comunicazioni tra gruppi di neuroni e connessioni sinaptiche one-to-one. "Abbiamo scoperto che in entrambi i casi - rimozione della proteina p53 e inibizione della proteina - le connessioni tra sinapsi e gruppi di neuroni erano in grado di tornare a uno stato normale e stabile", ha detto Tsai. "Questi risultati mostrano un ruolo precedentemente sconosciuto e molto forte che p53 sta giocando nella funzione irregolare delle cellule cerebrali". Il National Institutes of Health, il Brain and Behavioral Research Foundation e la Fondazione Simons hanno supportato questa ricerca https://translate.google.com/?hl=it&tab=TT
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