| Epilessia genetica generalizzata
Saul A. Mullen Samuel F. Berkovic , per conto di della commissione genetica di ILAE
Le epilessie genetiche generalizzate (GGE) sono principalmente disordini geneticamente determinati. Anche se l'ereditarietà nella maggior parte dei casi sembra essere complessa, coinvolgendo più geni, è noto che le varianti di un certo numero di geni contribuiscono. Le varianti patogeniche di SLC2A1 che portano a deficit di GLUT1 dominante con autosomica dominante rappresentano fino all'1% dei casi, aumentando fino al 10% di quelli con crisi epilettiche che iniziano prima dei 4 anni di età. Le varianti del numero di copie si trovano in circa il 3% dei casi, agendo come alleli di rischio. La variazione del numero di copie è molto più comune in quelli con disabilità di apprendimento in comorbilità. Le associazioni di varianti comuni stanno iniziando a emergere dagli studi di associazione su tutto il genoma, ma non spiegano ancora una grande percentuale di GGE. Sebbene attualmente i test genetici non siano in grado di fornire una diagnosi per la maggior parte dei pazienti con GGE, può essere di grande importanza in specifiche situazioni cliniche. I fornitori dovrebbero considerare la storia del singolo paziente nel determinare l'utilità dei test genetici.
Punti chiave
Si presume che le epilessie generalizzate genetiche (GGE) siano in gran parte malattie genetiche con un'ereditarietà complessa
I GGE sono associati a diversi tipi di varianti genetiche: disturbi del gene singolo, varianti del numero di copie e varianti comuni
La carenza di GLUT1 è una causa genetica potenzialmente trattabile di GGE, e dovrebbe essere presa in considerazione nell'epilessia da insorgenza precoce, o nei pazienti con epilessia e distonia indotta dall'esercizio parossistico
Il test genetico per i GGE, ad eccezione di specifici scenari clinici, è attualmente il migliore in un contesto di ricerca
1 I GENITORI PREOCCUPATI
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Una madre si presenta con suo figlio neonato. Ha avuto l'epilessia dalla sua adolescenza, con crisi epilettiche e convulsioni, che rispondono entrambe ai farmaci. Chiede se suo figlio svilupperà l'epilessia come lei.
Un padre si presenta con la figlia di 6 anni. La figlia ha avuto crisi di assenza difficili da controllare da prima del suo terzo compleanno, così come occasionali convulsioni. Richiede consigli sul trattamento e sui rischi per eventuali altri bambini.
Cosa diresti a ciascun genitore?
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Le epilessie genetiche generalizzate (GGE), conosciute anche come epilessie idiopatiche generalizzate, costituiscono circa un quarto di tutte le epilessie. 1 Mostrano una combinazione di spike generalizzati e scariche d'onda sull'elettroencefalogramma (EEG) che si verificano a oltre 2,5 Hz e altrimenti normali immagini intellettuali e cerebrali. 2 Ci sono 3 tipi di crisi comuni visti. Le tipiche crisi di assenza mostrano brevi (5-20 s) raffiche di picchi e onde regolari, accompagnate da improvvisa insorgenza e compensazione della perdita di consapevolezza. Può esserci un mioclono facciale sottile e una deriva aperta di occhi chiusi, ma il tono posturale non è influenzato. Le convulsioni miocloniche sono brevi cretini, di solito dei muscoli assiali o degli arti superiori, accompagnate da una scarica di spike o poli-picco sull'EEG. Le crisi generalizzate tonico-cloniche (GTCS) sono il terzo tipo di crisi comune nei GGE.
I subsindromi classici dei GGE sono suddivisi in base alla combinazione dei tipi di crisi e dell'età di esordio. Nelle epilessie di assenza infantile (CAE), le crisi tipiche di assenza iniziano di solito tra i 4 e gli 8 anni, con più assenze al giorno. Per l'epilessia dell'assenza giovanile (JAE), l'insorgenza è successiva (di solito dopo 11 anni) e le assenze sono meno frequenti, e spesso si vedono anche le GTCS. L'epilessia mioclonica giovanile (JME) con esordio nell'adolescenza ha importanti crisi miocloniche, spesso mescolate a GTCS e talvolta assenza. Le crisi generalizzate tonico-cloniche possono anche essere l'unico tipo di crisi nei GGE, che si verificano spesso al mattino; Solo GTCS o GTCS al risveglio (GTCSA).
Sebbene questi sottogruppi siano ampiamente accettati, la classificazione diagnostica per l'epilessia non traccia linee chiare tra loro, e i limiti, in particolare del CAE, sono oggetto di dibattito attivo. Ci sono anche casi che corrispondono alla definizione ampia di GGE ma non all'età classica all'esordio, ad esempio GGE ad esordio nell'adulto e alcune epilessie di insorgenza precoce (EOAEs), dove le crisi iniziano prima dei 4 anni di età. 3 , 4 Ci sono anche situazioni in cui l'epilessia è coerente con il GGE ma sono presenti anche menomazione intellettuale o autismo, che non rientrano nella definizione rigorosa di GGE, ma sono importanti in quanto le cause genetiche sembrano sovrapporsi. 5
2 LA GENETICA DEL GGE
L'epilessia generalizzata genetica (o GGE), come suggerisce il nome, è una malattia per la quale si sospetta un contributo genetico predominante. Studi gemelli che confrontano gemelli monozigoti (MZ, o identici) con gemelli dizigoti (DZ, o fraterni) sono utili per stimare il contributo della genetica a una malattia a livello di popolazione. 6 gemelli MZ condividono tutto il loro genoma, mentre i gemelli DZ sono fratelli e quindi condividono la metà. Essendo gemelli, entrambi i gruppi hanno ambienti molto simili, con la speranza di escludere gli effetti ambientali per confrontare l'importanza dell'ereditarietà.
La concordanza, il tasso al quale un secondo gemello è colpito in base alla malattia nel primo gemello, può essere confrontato tra i gemelli DZ e MZ. La sclerosi multipla, una malattia con forti contributi ambientali e genetici, mostra una concordanza MZ del 30% e una concordanza DZ del 4%. 7 Le convulsioni nel loro insieme mostrano una concordanza tra MZ e DZ del 62% contro il 18%, mentre GGE mostra il 76% contro il 33%. 8 Questo è coerente con una malattia genetica in gran parte, anche se non necessariamente esclusivamente.
Complessivamente il tasso di epilessia nei fratelli di pazienti con GGE è di circa l'8%. 9 Questo è inferiore al 25% previsto di un carattere recessivo o del 50% di una caratteristica ereditaria dominante. Le storie familiari, quando presenti, tendono ad essere rare. 10 Questo suggerisce che, nella maggior parte dei casi, sono necessarie varianti genetiche multiple per produrre GGE. Tuttavia, dal 2018, non ci sono modelli accettati su come una presunta ereditarietà poligenica si manifesti a livello genetico, incluso il tipo di varianti e i geni associati.
Questo lascia GGE come un disturbo genetico, ma non necessariamente ereditato o familiare. Questa complessità, così come l'impatto culturale della diagnosi di malattie ereditarie in molti luoghi, ha spinto l'ILAE a mantenere l'epilessia generalizzata idiopatica come termine alternativo per le classiche sindromi GGE. 11
Le varianti geniche che contribuiscono a malattie complesse possono essere singolarmente a basso impatto e comuni, o individualmente ad alto impatto ma rare. Entrambi i tipi di varianti sono stati identificati nei GGE, anche se sono state trovate solo una minoranza delle modifiche genetiche necessarie per spiegare i GGE complessivi.
3 GENI SINGOLI E GGE
Come con qualsiasi malattia con ereditarietà complessa, una proporzione è causata da varianti nei singoli geni. Varianti nel gene GABRG2 della subunità del recettore dell'acido γ-aminobutirrico (GABA) possono causare l'epilessia nell'infanzia, ma non sembrano essere una causa comune in GGE in generale 12 ; analogamente, le varianti in GABRA1 causano raramente GGE monogenici. 13 Più importante in generale è SLC2A1, che codifica per un trasportatore di glucosio, GLUT1. Il cervello dipende in modo critico dal glucosio per il metabolismo e GLUT1 è l'unico trasportatore di glucosio attraverso la barriera emato-encefalica. La perdita di funzione di 1 delle 2 copie di questo gene porta alla carenza di GLUT1, una condizione inizialmente descritta come una grave encefalopatia metabolica tra cui epilessia intrattabile, disfunzione motoria complessa e disabilità intellettiva. 14
La mancanza più lieve di GLUT1, inizialmente riconosciuta tramite casi familiari, causa una combinazione di disturbi del movimento ed epilessia con gravi crisi di assenza, insieme a un intelletto che è spesso normale. 15 Il disturbo del movimento nella carenza di GLUT1 è insolito, con un esercizio prolungato che porta alla distonia e alla corea, in gran parte confinate agli arti durante l'esercizio (discinesia parossistica da sforzo). 16
La carenza di GLUT1 si riscontra nel 10% di quelli con crisi tipiche di assenza che iniziano prima dei 4 anni di età e circa l'1% delle persone con GGE tipica in generale. 17 - 19 Con una definizione ristretta di EOAE che esclude non solo quelli con menomazione intellettuale ma anche coloro che hanno mai avuto GTCS, crisi miocloniche o fotosensibilità all'EEG, il tasso di carenza di GLUT1 in EOAE è probabilmente più vicino all'1% osservato in GGE in generale. 4
La carenza di GLUT1 è anche notevole per avere un rimedio specifico nella dieta chetogenica. I chetoni utilizzano un trasportatore diverso in modo che la dieta chetogenica aggiri il difetto metabolico, portando a un controllo eccellente delle crisi anche nei casi più gravi e al probabile miglioramento della funzione intellettuale, rendendo clinicamente importante una diagnosi di lieve carenza di GLUT1. 20 , 21
4 MIMICHE GGE SINGLE GENE
Inoltre, alcuni disturbi genetici possono essere scambiati per GGE. Questo è particolarmente vero dove GGE è refrattario al trattamento. L'epilessia associata alla maggior parte dei disordini migratori neuronali è o focale o sufficientemente grave da qualificarsi come encefalopatia epilettica. L'eteropatia della banda sottocorticale, tuttavia, in particolare con l'ereditarietà legata all'X nelle donne a causa delle varianti del gene DCX, può occasionalmente presentarsi con GTCS e scariche generalizzate e scariche ondulate superiori a 2,5 Hz con intelletto normale, sebbene chiaramente non con normale imaging su esame ravvicinato di risonanza magnetica (MRI). 22 , 23
Le epilessie miocloniche progressive (PME) sono un gruppo di disturbi degenerativi caratterizzati da convulsioni miocloniche e convulsive, mioclono d'azione, tremore, atassia e spesso declino cognitivo, il tutto combinato con EEG che mostra spike e onde generalizzate. 24 La causa identificata più comune di PME è la malattia di Unverricht-Lundborg, una malattia recessiva causata da varianti nel gene cistatina B. 25 La presentazione nella malattia di Unverricht-Lundborg in particolare, ma anche in altri PME, può simulare JME con GTCS a partire dai 6 ai 12 anni di età insieme a mioclono ed evidenza EEG di onde e picchi generalizzati. 26 Non è fino a quando l'atassia e l'azione mioclono compaiono più tardi che la diagnosi diventa chiara. In casi rari e lievi di malattia di Unverricht-Lundborg, le caratteristiche cliniche possono continuare a imitare JME almeno fino alla mezza età. 27
5 GENETICA COMPLESSA: VARIANTI DI NUMERO DI COPIA
Le delezioni e le duplicazioni dei segmenti cromosomici, indicate anche come varianti del numero di copie (CNV), contribuiscono in modo significativo alla genetica dei disturbi dello sviluppo neurologico con eredità complessa, compreso il GGE. 28 delezioni ricorrenti sul cromosoma 15 (15q13.3, 15q11.2) e sul cromosoma 16 (16p13.11) sono associate al GGE, con circa il 3% delle persone con GGE che sono portatori di 1 di queste 3 delezioni. 28 , 29 Nonostante comprendano più geni, questi CNV sono visti anche in membri non affetti della popolazione generale, anche se raramente, e quindi agiscono come fattori di rischio piuttosto che come alleanze causali. In ogni famiglia, possono essere identificati portatori sani e familiari con epilessia che non sono portatori del CNV, sostenendo il ruolo del CNV come fattore di rischio genetico piuttosto che come causa di malattia mendeliana. 5 , 30 I rapporti di quota suggeriscono che circa 1 portatore su 3 con l'allele di rischio più forte (15q13.3) svilupperà GGE.
Sebbene il GGE sia definito dall'assenza di altre significative patologie cerebrali, questi CNV sono stati descritti per la prima volta in altri disordini dello sviluppo neurologico, compresi i disturbi dello spettro autistico, la disabilità intellettiva e la schizofrenia. 31 - 33 Questi CNV sembrano aumentare il rischio di disturbi multipli, non solo nei parenti ma nello stesso individuo. Quelli con epilessia di tipo GGE e disabilità intellettiva comorbida sono significativamente più probabili di quelli con GGE o con disabilità intellettiva da soli a essere portatori di tale recidiva di CNV. 5 , 34 Complessivamente, sebbene questi CNV siano fattori di rischio per l'epilessia, sono anche fattori di rischio per condizioni di sviluppo neurologico molto più invalidanti e, quando questi CNV vengono trovati, la consulenza genetica deve tenerne conto.
6 GENETICA COMPLESSA: VARIANTI DI SEQUENZA
Per scoprire varianti comuni che contribuiscono a malattie complesse, l'approccio stabilito è lo studio di associazione genome-wide (GWAS). 35 Per un GWAS, vengono raccolti ampi gruppi di casi con la malattia di interesse insieme ad un gruppo altrettanto ampio di individui di controllo. I comuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) sono quindi genotipizzati attraverso il genoma e la frequenza di ciascun SNP rispetto a casi e controlli. Dato che ci sono diversi milioni di SNP comuni, questo richiede il controllo per confronti multipli.
Una recente analisi combinata di GWAS multipli per GGE e epilessia focale suggerisce un numero di loci comuni per GGE. 36 Per l'epilessia nel suo complesso, le associazioni di varianti comuni sono state mostrate con SNP nella subunità del canale del sodio SCN1A e la molecola di interazione cellulare, protocaderina 7 ( PCDH7 ). Entrambi i geni sono candidati biologicamente plausibili. Le varianti patogeniche in SCN1A sono ben note per causare epilessia, che è alla base della maggior parte dell'encefalopatia epilettica sindrome di Dravet e che si verificano nella sindrome familiare di epilessia genetica con convulsioni febbrili più. 37 , 38 Sebbene il PCDH7 non sia stato associato precedentemente all'epilessia, un altro membro della famiglia di geni, PCDH19 , è associato a un'epilessia legata all'X, con limitazione femminile. 39
Solo per GGE, varianti comuni nel gene VRK2 hanno mostrato un'associazione. Questo gene non è stato associato in precedenza con l'epilessia al di fuori di GWAS ed è una proteina chinasi coinvolta nella trasduzione del segnale e nell'apoptosi. Di interesse, uno degli SNP che formano il segnale di associazione in questo gene ha un allele che predispone al GGE pur essendo contemporaneamente protettivo contro la schizofrenia; l'effetto opposto delle microdelezioni discusse in precedenza. L'evidenza di queste varianti comuni come fattori di rischio genetici non è ancora definitiva e richiede la replica.
Recentemente, un'intera analisi exoma di 640 casi di GGE con una storia familiare ha rivelato un eccesso di varianti ultra-rare nei casi rispetto ai controlli, anche se nessun singolo gene ha raggiunto un significato con questa dimensione del campione. Sorprendentemente, c'era un eccesso di variazione nei geni noti per causare encefalopatie epilettiche 41 tra cui SCN1A , GABRG2 , ATP1A3 e KCNQ2 .
7 CONCLUSIONE
Sebbene la genetica del GGE sia un campo in rapido movimento e in espansione, il puzzle è tutt'altro che risolto. I risultati GWAS sono statisticamente robusti e le varianti si trovano frequentemente nelle persone con GGE; tuttavia, ciascuna di queste associazioni SNP ha una grandezza molto piccola, con rapporti di probabilità <1.3. L'effetto di ogni SNP associato a GGE, e in effetti il probabile effetto complessivo di tutte le variazioni comuni, spiega solo una parte del contributo genetico a GGE.
Per i cambiamenti genetici come le varianti patogeniche di SLC2A1 che portano al deficit di GLUT1, ogni variante ha un alto impatto ma solo circa l'1% delle persone con GGE è portatore di uno qualsiasi di questi noti cambiamenti genetici. Per l'insorgenza dell'epilessia ad insorgenza precoce, il test per il deficit di GLUT1 con una puntura lombare o per il sequenziamento ha implicazioni sia di rendimento significativo che di trattamento. Dove GGE è combinato con disabilità intellettiva sia nell'individuo che in un parente stretto, è indicato un microarray cromosomico alla ricerca di CNV. Questo test è, tuttavia, indicato più in generale nella disabilità dello sviluppo, e la presenza di GGE non lo altera in modo significativo. Sebbene siano in corso massicci progetti di sequenziamento del genoma che probabilmente trasformeranno la nostra comprensione, al momento i test genetici per prevedere la recidiva di GGE nei membri della famiglia sono indicati solo in specifici scenari clinici.
8 I GENITORI ATTESI RIVISITATI
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Ti siedi e ascolti le preoccupazioni della prima madre di poter trasmettere la sua epilessia a suo figlio. Spiega che ha un rischio dell'8% di avere crisi epilettiche all'età di 20 anni. È molto più probabile che non abbia convulsioni e, qualora si verifichino, è probabile che sarà facile da controllare. Spiega inoltre che attualmente non esiste un test genetico che possa prevedere con precisione se il suo prossimo bambino svilupperà l'epilessia.
Nel secondo caso, ci si rende subito conto che questa assenza di epilessia è insolitamente precoce. In un attento interrogatorio, il padre rivela di aver avuto periodi prolungati di crampi e spasmi delle gambe con esercizi sportivi a scuola, e che si può pensare che possa indicare una discinesia da sforzo parossistico. Sospetti quindi di carenza di GLUT1 e discuti le indagini con puntura lombare e test genetici. Se positivo, questo porterà a diverse opzioni terapeutiche come la dieta chetogenica, e ciò potrebbe migliorare il controllo delle crisi di sua figlia. Inoltre, cambierà il tuo consiglio di consulenza, poiché altri bambini hanno il 50% di rischio di ereditare la variante e circa il 40% di possibilità di avere crisi.
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9 PROVA MCQ
1. Quale dei seguenti tipi di crisi non è visto nelle epilessie genetiche generalizzate? Assenze convulsive
b Convulsioni tonico-cloniche generalizzate
c Sequestri mioclonici
d Convulsioni di tipo focale
2. Vedi un bambino di 4 anni con crisi di assenza, e ti rendi conto che le sue assenze sono iniziate a 3 anni. Inoltre, suo cugino ha l'epilessia, così come episodi descritti come "movimenti di arti divertenti" con coscienza conservata. Data questa storia, considereresti i test genetici per: una variante patogenica SLC2A1
b Microdelezioni nel cromosoma 15
c Varianti patogene di cistatina B
d Varianti patogene PCDH19
3. Un uomo di 26 anni che è stato diagnosticato in precedenza con epilessia mioclonica giovanile (JME) all'età di 18 anni presenta mioclono in corso. Sebbene il valproato abbia controllato il GTCS, continua ad avere frequenti miocloni mattutini e ha sviluppato cretini con l'uso delle sue braccia, nonché un tremore e goffaggine. C'è una diagnosi alternativa che dovrebbe essere considerata? un'assenza epilettica giovanile
b atassia telangiectasia
c Sindrome di Dravet
d Malattia di Unverricht-Lundborg
Mettiti alla prova su ciò che hai appena letto. Prova i nostri MCQ online su www.geneticliteracy.info/gl-test3 ; le risposte sono immediatamente fornite online.
RIVELAZIONE
Nessuno degli autori ha alcun conflitto di interesse da divulgare. Confermiamo di aver letto la posizione della Rivista sulle questioni relative alla pubblicazione etica e affermiamo che questo rapporto è coerente con tali linee guida.
APPENDICE
ELENCO COMPLETO DEI MEMBRI DELLA COMMISSIONE GENETICA
Samuel F. Berkovic, Centro di ricerca sull'epilessia, Università di Melbourne, Heidelberg, Victoria, Australia; Daniel H. Lowenstein, Dipartimento di Neurologia, Università della California, San Francisco, CA, USA; Mitsuhiro Kato, Dipartimento di Pediatria, Scuola di Medicina della Showa University, Tokyo, Giappone; Helen Cross, UCL-Institute of Child Health, Great Ormond Street Hospital per bambini, London & Young Epilepsy, Lingfield, Regno Unito; Parthasathy Satishchandra, Istituto Nazionale di Salute Mentale e Scienze Neuro (NIMHANS), Bangalore, India; Peter De Jonghe, Neurogenetics Group, Dipartimento di genetica molecolare, VIB, Laboratorio di neurogenetica, Istituto Born-Bunge, Università di Anversa e Divisione di neurologia, Ospedale universitario di Anversa, Anversa, Belgio; Alica Goldman, Dipartimento di Neurologia, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA; Steve Petrou, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, Parkville, Vic., Australia; Nigel CK Tan, Dipartimento di Neurologia, National Neuroscience Institute, Singapore, Singapore; Ingo Helbig, Divisione di Neurologia, Ospedale pediatrico di Filadelfia, Filadelfia, Pennsylvania, USA e Dipartimento di Neuropediatria, Centro medico universitario Schleswig-Holstein, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germania; Heather C. Mefford, Dipartimento di Pediatria, Divisione di Medicina Genetica, Università di Washington, Seattle, WA, USA; Yuwu Jiang, Dipartimento di Pediatria, Primo Ospedale dell'Università di Pechino, Pechino, Cina.
https://translate.google.it/translate?sl=e...4042&edit-text=
First published: 09 May 2018 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/epi.14042
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