| The novel sodium channel modulator GS-458967 (GS967) is an effective treatment in a mouse model of SCN8A encephalopathy.
Baker EM1, Thompson CH1, Hawkins NA1, Wagnon JL2, Wengert ER3, Patel MK3, George AL Jr1, Meisler MH2, Kearney JA1.
Author information
1Department of Pharmacology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA.2Department of Human Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA.3Department of Anesthesiology, University of Virginia Health System, Charlottesville, VA, USA.
Abstract
OBJECTIVE:
De novo mutations of SCN8A, encoding the voltage-gated sodium channel NaV 1.6, have been associated with a severe infant onset epileptic encephalopathy. Individuals with SCN8A encephalopathy have a mean age of seizure onset of 4-5 months, with multiple seizure types that are often refractory to treatment with available drugs. Anecdotal reports suggest that high-dose phenytoin is effective for some patients, but there are associated adverse effects and potential for toxicity. Functional characterization of several SCN8A encephalopathy variants has shown that elevated persistent sodium current is one of several common biophysical defects. Therefore, specifically targeting elevated persistent current may be a useful therapeutic strategy in some cases.
METHODS:
The novel sodium channel modulator GS967 has greater preference for persistent as opposed to peak current and nearly 10-fold greater potency than phenytoin. We evaluated the therapeutic effect of GS967 in the Scn8aN1768D/+ mouse model carrying an SCN8A patient mutation that results in elevated persistent sodium current. We also performed patch clamp recordings to assess the effect of GS967 on peak and persistent sodium current and excitability in hippocampal neurons from Scn8aN1768D/+ mice.
RESULTS:
GS967 potently blocked persistent sodium current without affecting peak current, normalized action potential morphology, and attenuated excitability in neurons from heterozygous Scn8aN1768D/+ mice. Acute treatment with GS967 provided dose-dependent protection against maximal electroshock-induced seizures in Scn8aN1768D/+ and wild-type mice. Chronic treatment of Scn8aN1768D/+ mice with GS967 resulted in lower seizure burden and complete protection from seizure-associated lethality observed in untreated Scn8aN1768D/+ mice. Protection was achieved at a chronic dose that did not cause overt behavioral toxicity or sedation.
SIGNIFICANCE:
Persistent sodium current modulators like GS967 may be an effective precision targeting strategy for SCN8A encephalopathy and other functionally similar channelopathies when elevated persistent sodium current is the primary dysfunction.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=...%E2%80%90458967
Il romanzo del canale del sodio modulatore GS-458967 (GS967) è un trattamento efficace in un modello murino di encefalopatia SCN8A.
Baker EM1, Thompson CH1, Hawkins NA1, Wagnon JL2, Wengert ER3, Patel MK3, George AL Jr1, Meisler MH2, Kearney JA1.
Informazioni sull'autore
1Dipartimento di farmacologia, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, U.S.A.2Department of Human Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, MI, Stati Uniti.3Dipartimento di anestesiologia, sistema di salute di Università della Virginia, Charlottesville, VA, USA.
Riepilogo
OBIETTIVO:
Mutazioni de novo di SCN8A, codifica la tensione-gated della scanalatura del sodio NaV 1.6, sono stati associati con un'encefalopatia epilettica grave a esordio infantile. Gli individui con l'encefalopatia SCN8A hanno un'età media dell'inizio di grippaggio di 4-5 mesi, con più tipi di grippaggio spesso sono refrattari al trattamento con farmaci disponibili. Ho rapporti aneddotici suggeriscono fenitoina della alto-dose è efficace per alcuni pazienti, ma non ci sono effetti negativi collegati e potenziale per la tossicità. Caratterizzazione funzionale di diverse varianti di encefalopatia SCN8A ha dimostrato quella elevata persistente sodio corrente è uno dei diversi difetti comuni biofisici. Di conseguenza, mira specificamente elevata corrente persistente può essere una strategia terapeutica utile in alcuni casi.
METODI:
Il romanzo del canale del sodio modulatore GS967 ha una maggiore preferenza per persistente differenza di potenza di picco di corrente e quasi 10 volte maggiore di fenitoina. Abbiamo valutato l'effetto terapeutico di GS967 alla Scn8aN1768D / + modello di topo che trasportano una mutazione di SCN8A paziente che si traduce in elevata persistente sodio corrente. Inoltre abbiamo effettuato le registrazioni di patch clamp per valutare l'effetto di GS967 sul picco e persistente sodio corrente ed eccitabilità in neuroni ippocampali da Scn8aN1768D / + topi.
RISULTATI:
GS967 potentemente bloccato persistente sodio corrente senza alterare la morfologia del potenziale d'azione normalizzato, corrente di picco e attenuato eccitabilità nei neuroni da eterozigoti Scn8aN1768D / + topi. Trattamento acuto con GS967 fornito dose-dipendente protezione contro convulsioni indotte da elettroshock massimale in Scn8aN1768D / + topi e selvaggio-tipo. Trattamento cronico di Scn8aN1768D / + topi con GS967 provocato il minor onere di sequestro e una protezione completa da sequestro-collegata letalità osservata in Scn8a non trattataN1768D / + topi. Protezione è stata raggiunta ad una dose cronica che non ha causato tossicità evidente comportamentale o sedazione.
SIGNIFICATO:
Persistente sodio modulatori corrente come GS967 possono essere un efficace strategia per l'encefalopatia SCN8A e altre canalopatie funzionalmente simili il puntamento quando persistente elevato sodio corrente è il primario di precisione disfunzione.
https://www.microsofttranslator.com/bv.asp...2580%2590458967
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