Surg Neurol Int. 2018 Apr 26;9:91. doi: 10.4103/sni.sni_45_18. eCollection 2018.
Review of the neurological benefits of phytocannabinoids.
Maroon J1, Bost J1.
Author information
1Department of Neurosurgery, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.
Abstract
Background:
Numerous physical, psychological, and emotional benefits have been attributed to marijuana since its first reported use in 2,600 BC in a Chinese pharmacopoeia. The phytocannabinoids, cannabidiol (CBD), and delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) are the most studied extracts from cannabis sativa subspecies hemp and marijuana. CBD and Δ9-THC interact uniquely with the endocannabinoid system (ECS). Through direct and indirect actions, intrinsic endocannabinoids and plant-based phytocannabinoids modulate and influence a variety of physiological systems influenced by the ECS.
Methods:
In 1980, Cunha et al. reported anticonvulsant benefits in 7/8 subjects with medically uncontrolled epilepsy using marijuana extracts in a phase I clinical trial. Since then neurological applications have been the major focus of renewed research using medical marijuana and phytocannabinoid extracts.
Results:
Recent neurological uses include adjunctive treatment for malignant brain tumors, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, neuropathic pain, and the childhood seizure disorders Lennox-Gastaut and Dravet syndromes. In addition, psychiatric and mood disorders, such as schizophrenia, anxiety, depression, addiction, postconcussion syndrome, and posttraumatic stress disorders are being studied using phytocannabinoids.
Conclusions:
In this review we will provide animal and human research data on the current clinical neurological uses for CBD individually and in combination with Δ9-THC. We will emphasize the neuroprotective, antiinflammatory, and immunomodulatory benefits of phytocannabinoids and their applications in various clinical syndromes.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29770251Revisione dei benefici neurologici dei fitocannabinoidi.
Maroon J 1 , Bost J 1 .
Informazioni sull'autore
1 Dipartimento di Neurochirurgia, Università di Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.
Astratto
Sfondo:
Numerosi benefici fisici, psicologici ed emotivi sono stati attribuiti alla marijuana sin dal suo primo uso riportato nel 2.600 aC in una farmacopea cinese. I fitocannabinoidi, il cannabidiolo (CBD) e il delta-9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC) sono gli estratti più studiati dalla canapa e dalla marijuana della sottospecie di cannabis sativa . CBD e Δ9-THC interagiscono in modo univoco con il sistema endocannabinoide (ECS). Attraverso azioni dirette e indirette, endocannabinoidi intrinseci e fitocannabinoidi a base vegetale modulano e influenzano una varietà di sistemi fisiologici influenzati dall'ECS.
metodi:
Nel 1980, Cunha et al . riportato benefici anticonvulsivanti in 7/8 soggetti con epilessia clinicamente incontrollata utilizzando estratti di marijuana in uno studio clinico di fase I. Da allora le applicazioni neurologiche sono state l'obiettivo principale di una ricerca rinnovata usando estratti di marijuana e fitocannabinoidi.
risultati:
Recenti utilizzi neurologici includono il trattamento aggiuntivo per tumori cerebrali maligni, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, sclerosi multipla, dolore neuropatico e disturbi convulsivi dell'infanzia, le sindromi Lennox-Gastaut e Dravet. Inoltre, i disturbi psichiatrici e dell'umore, come la schizofrenia, l'ansia, la depressione, la dipendenza, la sindrome da postconcussione e i disturbi da stress post-traumatico sono in fase di studio utilizzando fitocannabinoidi.
conclusioni:
In questa recensione forniremo dati di ricerca su animali e umani sugli attuali usi neurologici clinici per CBD individualmente e in combinazione con Δ9-THC. Sottolineeremo i benefici neuroprotettivi, antiinfiammatori e immunomodulatori dei fitocannabinoidi e le loro applicazioni in varie sindromi cliniche.
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a) Δ9-THC e (b) cannabidiolo (CBD) sono biosintesi come acido tetraidrocannabonolico (THC-A) e acido cannabidolico (CBD-A) da un comune acido cannabigerolico precursore (CBG). Questi fitocannabinoidi nella loro naturale forma acida sono considerati "inattivi". Quando la cannabis cresce, produce THC-A e CBD-A, non Δ9-THC e CBD. Quando la cannabis viene riscaldata, ad esempio attraverso il fumo, la cottura o la vaporizzazione, THC-A e CBD-A sono decarbossilati in Δ9-THC e CBD (cioè forme "attive") []
Background:
Numerous physical, psychological, and emotional benefits have been attributed to marijuana since its first reported use in 2,600 BC in a Chinese pharmacopoeia. The phytocannabinoids, cannabidiol (CBD), and delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) are the most studied extracts from cannabis sativa subspecies hemp and marijuana. CBD and Δ9-THC interact uniquely with the endocannabinoid system (ECS). Through direct and indirect actions, intrinsic endocannabinoids and plant-based phytocannabinoids modulate and influence a variety of physiological systems influenced by the ECS.
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Methods:
In 1980, Cunha et al. reported anticonvulsant benefits in 7/8 subjects with medically uncontrolled epilepsy using marijuana extracts in a phase I clinical trial. Since then neurological applications have been the major focus of renewed research using medical marijuana and phytocannabinoid extracts.
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Results:
Recent neurological uses include adjunctive treatment for malignant brain tumors, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, neuropathic pain, and the childhood seizure disorders Lennox-Gastaut and Dravet syndromes. In addition, psychiatric and mood disorders, such as schizophrenia, anxiety, depression, addiction, postconcussion syndrome, and posttraumatic stress disorders are being studied using phytocannabinoids.
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Conclusions:
In this review we will provide animal and human research data on the current clinical neurological uses for CBD individually and in combination with Δ9-THC. We will emphasize the neuroprotective, antiinflammatory, and immunomodulatory benefits of phytocannabinoids and their applications in various clinical syndromes.
Keywords: Cannabidiol, delta-9-tetrahydrocannabinol, endocannabinoid system, neurological disease, phytocannabinoids
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INTRODUCTION
Numerous physical, psychological, and emotional benefits have been attributed to marijuana since it was first reported in 2,600 BC (e.g., Chinese pharmacopoeia). The phytocannabinoids, cannabidiol (CBD), and delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), the most studied extracts from the cannabis sativa subspecies, include hemp and marijuana. Recently, it has been successfully utilized as an adjunctive treatment for malignant brain tumors, Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), multiple sclerosis (MS), neuropathic pain, and the childhood seizure disorders, Lennox-Gastaut and Dravet syndromes. In this review, we provide animal/human research data on the current clinical/neurological uses for CBD alone or with Δ9-THC, emphasizing its neuroprotective, antiinflammatory, and immunomodulatory benefits when applied to various clinical situations.
Discovery of the endocannabinoid system
Cannabinoid receptor pharmacology began in the late 1960s when Δ9-THC was isolated and synthesized and found to be the primary psychoactive constituent of marijuana.[40,80,81,105] The discovery in the early 1990s of specific membrane receptors for Δ9-THC led to the identification of endogenous signaling system, now known as the endocannabinoid system (ECS). Shortly thereafter, the endogenous cannabinoids, N-arachidonoylethanolamine (anandamide) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), were identified. The ECS consists of two major types of endogenous G protein-coupled cannabinoid receptors (CB1 and CB2) located in the mammalian brain and throughout the central and peripheral nervous systems, including tissues associated with the immune system. CB1 and CB2 receptors can also co-exist in a variety of concentrations in the same locations.[86] Both phytocannabinoids and endogenous cannabinoids function as retrograde messengers that provide feedback inhibition of both excitatory and inhibitory transmission in brain through the activation of presynaptic CB1 receptors. Manipulations of endocannabinoid degradative enzymes, CB1 and CB2 receptors, and their endogenous ligands have shown promise in modulating numerous processes associated with neurodegenerative diseases, cancer, epilepsy, and traumatic brain injury [Table 1]. In addition, the ECS is known to influence neuroplasticity, apoptosis, excitotoxicity, neuroinflammation, and cerebrovascular breakdown associated with stroke and trauma.[105]
Phytocannabinoids CBD and Δ9-THC
In addition to the phytocannabinoid Δ9-THC, it is estimated that the cannabis plant consists of over 400 chemical entities, of which more than 60 of them are phytocannabinoid compounds. Some of these compounds have been identified as acting uniquely on both CB1 and CB2 receptors separately and simultaneously, and/or to inhibit or activate receptor functions. CBD, like Δ9-THC, is a major phytocannabinoid accounting for up to 40% of the plant's extract. CBD was first discovered in 1940 more than 20 years before Δ9-THC.[104,105] Until recently, Δ9-THC dominated cannabis research. All classes of phytocannabinoid compounds found in marijuana and hemp, including Δ9-THC and CBD, are derived from various changes to base molecular structure of cannabigerol-type compounds [Figure 1].[34,49]
Figure 1
(a) Δ9-THC and (b) cannabidiol (CBD) are biosynthesized as tetrahydrocannabonolic acid (THC-A) and cannabidolic acid (CBD-A) from a common precursor cannabigerolic acid (CBG). These phytocannabinoids in their natural acidic form are considered “inactive”. When cannabis grows, it produces THC-A and CBD-A, not Δ9-THC and CBD. When cannabis is heated, such as through smoking, cooking, or vaporization, THC-A and CBD-A are decarboxylated into Δ9-THC and CBD (i.e. “active” forms)[44]
Cannabinoid receptors
Phytocannabinoid compounds and extracts can come from both hemp and marijuana subspecies, including CBD. CBD does not elicit the same psychoactive effects as seen with Δ9-THC (i.e., users of CBD do not feel euphoric). The various psychoactive effects generally associated with Δ9-THC are attributed to activation of the CB1 cannabinoid receptor found abundantly in the brain. CB1 receptors have the highest densities on the outflow nuclei of the basal ganglia, substantia nigra pars reticulata (SNr), and the internal and external segments of the globus pallidus (a portion of the brain that regulates voluntary movement).[88] The hippocampus, particularly within the dentate gyrus, and cerebellum also have higher CB1 receptor densities. Very few CB1 receptors are found in the brainstem. These locations suggest CB1 receptor involvement in the modulation of memory, emotion, pain, and movement.[37,90] Δ9-THC, which targets CB1 receptors, has been shown to reduce nociception in animal models of acute, visceral, inflammatory, and chronic pain. In patient studies with chronic pain and neuropathic pain, the use of marijuana or cannabinoid extracts produced positive and improved symptoms.[52,95]
Activation of neuronal CB1 receptors
Activation of neuronal CB1 receptors results in inhibition of adenylyl cyclase and decreased neurotransmitter release through blockade of voltage-operated calcium channels.[46,65,125] The activation of these signaling pathways by CB1 receptors and the high levels of these receptors on presynaptic terminals indicates that endocannabinoid stimulation of CB1 receptors suppresses neuronal excitability and inhibits neurotransmission. These effects have led to the study of phytocannabinoids for the treatment of epilepsy. Several pharmaceutical companies are attempting to develop synthetic high-affinity CB1 antagonists and inverse agonists as therapeutic drugs for diabetes, metabolic syndrome, and drug dependence.[9,42]
The CB2 receptor
The CB2 receptor, unlike CB1, is not highly expressed in the central nervous system (CNS). Effects of Δ9-THC on immune function have been attributed to the CB2 cannabinoid receptor interaction found predominantly in immune cells.[54] CB2 receptors are distributed widely in the major tissues of immune cell production and regulation, including the spleen, tonsils, and thymus.[89] These cell lines include B and T lymphocytes, natural killer cells, monocytes, macrophages, microglial cells, and mast cells. Like CB1 receptors, endocannabinoid stimulation inhibits neurotransmission of CB2 receptors.
Cultured microglial dells
A study of cultured microglial cells showed c-interferon and granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), known as inflammatory response activators of microglial cell, were accompanied by significant CB2 receptor upregulation.[73] This suggested that the CB2 receptors play an important role in microglial cell function in the CNS inflammatory response. Activation of CB2 has been implicated in several neurodegenerative diseases such as Huntington's (HD) and AD.[21,67,98] Increased expression of CB2 in the brain was confirmed with CB2-selective positron emission tomography (PET) tracers in Alzheimer's mice models. This increased expression was concomitant with the formation of amyloid-beta plaques, suggesting a potential utility for CB2 PET tracers as a diagnostic modality for detecting the onset of neuroinflammation.
Unique mechanisms of CBD
The interaction of CBD with CB2 receptors is more complex, but like Δ9-THC, CBD is believed to reduce the inflammatory response. CBD's action with the CB2 receptor is just one of several pathways by which CBD can affect neuroinflammation [Table 2]. Because both CBD and Δ9-THC modulate the activity of G protein-coupled receptors associated with the endocannabinoid system, and CBD can function as a partial agonist and antagonizes Δ9-THC, CBD at higher doses may counter to some extent the psychoactive effects of Δ9-THC.[77] Anecdotally, this effect is noted by many cannabis users who co-ingest CBD.
Table 2
Ongoing research indicates a wide range of cellular mechanisms associated with CBD and the ECS. Specific cellular targets include neurons, endothelial cells, oligodendrocytes and microglial cells [12,78,92,108]
Molecular targets of CBD
Molecular targets of CBD, including cannabinoid and noncannabinoid receptors, enzymes, transporters, and cellular uptake proteins, help to explain CBD's low-binding affinity to both CB1 and CB2 cannabinoid receptors. In animal models, CBD has demonstrated an ability to attenuate brain damage associated with neurodegenerative and/or ischemic conditions outside the ECS. CBD appears to stimulate synaptic plasticity and facilitates neurogenesis that may explain its positive effects on attenuating psychotic, anxiety, and depressive behaviors. The mechanisms underlying these effects involve multiple cellular targets to elevate brain-derived neurotropic factor (BDNF) levels, reduce microglia activation, and decrease levels of proinflammatory mediators.[82,122,123]
Very low toxicity of CBD in humans
Unlike the psychoactive properties associated with Δ9-THC, CBD has been shown to have very low toxicity in humans and in other species (see Safety section). Ingested and absorbed CBD is rapidly distributed, and due to its lipophilic nature can easily pass the blood–brain barrier. The terminal half-life of CBD is about 9 h and is preferentially excreted in the urine as its free and glucuronide form.[78]
Research on the endocannabinoid system
Research on the ECS is fervently ongoing with wide-ranging discoveries. The roles of endogenous cannabinoid, phytocannabinoids, and synthetic pharmacological agents acting on the various elements of the ECS have a potential to affect a wide range of pathologies, including food intake disorders, chronic pain, emesis, insomnia, glaucoma, gliomas, involuntary motor disorders, stroke, and psychiatric conditions such as depression, autism, and schizophrenia.[68] Research into ECS's role in the stress response has revealed a significant influence on the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, the control of reproduction by modifying gonadotropin release, fertility, and sexual behavior.
The remaining sections will focus on the ECS and the effects of the phytocannabinoids, CBD and Δ9-THC, on neuroinflammation, neuroprotection, and their potential use in the treatment of specific neurological disorders including trauma involving the CNS.[106] The cited research will include examples of clinical benefits of CBD alone and in combination with Δ9-THC.[12,84]
Neuroprotective benefits of phytocannabinoids
CBD research in animal models and humans has shown numerous therapeutic properties for brain function and protection, both by its effect on the ECS directly and by influencing endogenous cannabinoids. Broadly, CBD has demonstrated anxiolytic, antidepressant, neuroprotective antiinflammatory, and immunomodulatory benefits. CBD decreases the production of inflammatory cytokines, influences microglial cells to return to a ramified state, preserves cerebral circulation during ischemic events, and reduces vascular changes and neuroinflammation.[12]
Other effects of CBD
Other effects of CBD include the inhibition of calcium transport across membranes, the inhibition of anandamide uptake and enzymatic hydrolysis, and inhibition of inducible NO synthase protein expression and nuclear factor (NF)-κB activation. CBD increases brain adenosine levels by reducing adenosine reuptake. Increased adenosine is associated with neuroprotection and decreased inflammation after brain trauma.[7,16] CBD is also known to exert vascular effects, producing vasodilation as well as hypotension that may hold promise as protectant against cerebrovascular damage associated with stroke.[53,105] CBD has several features that may be exploited for the treatment of AD, including the prevention of glutamate-induced excitotoxicity, reduction of proinflammatory mediators, and the ability to scavenge reactive oxygen species (ROS) and reduce lipid peroxidation.[16,32,48,59]
Experimental in vitro cannabinoid receptor interactions
Experimentally, in vitro, cannabinoid receptor interactions with CBD and Δ9-THC, together and separately, have demonstrated neuronal protection from excitotoxicity, hypoxia, and glucose deprivation; in vivo, cannabinoids decrease hippocampal neuronal loss and infarct volume after cerebral ischemia, acute brain trauma, and induced excitotoxicity. These effects have been ascribed to inhibition of glutamate transmission, reduction of calcium influx, reduced microglial activation, and subsequent inhibition of noxious cascades, such as tumor necrosis factor-alpha generation and oxidative stress.[92]
Delta-9-THC
Δ9-THC can mediate the effects of the neurotransmitter serotonin by decreasing 5-HT3 receptor neurotransmission. This can contribute to the pharmacological action to reduce nausea. This effect can be reversed at higher doses or with chronic use of Δ9-THC.[103,117] Synthetic analogs of Δ9-THC, nabilone (Cesamet, Valeant Pharmaceuticals North America) and dronabinol (Marinol-Solvay Pharmaceuticals), are prescribed for the suppression of the nausea and vomiting produced by chemotherapy.[87] There is limited use for synthetic Δ9-THC due to multiple side effects mediated through activation of CB1 on the CNS in this population.
Brain neuroprotective effects of delta-9-THC
Δ9-THC has also been shown to protect the brain from various neuronal insults and improve the symptoms of neurodegeneration in animal models of MS, PD, HD, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and AD.[23,35,41] Like CBD, Δ9-THC can offer non-ECS protection by direct effect on neuronal cells, and nonneuronal elements within the brain. Mechanisms include modulation of excitatory glutamatergic transmissions and synaptic plasticity, modulation of immune responses, the release of antiinflammatory mediators, modulation of excitability of N-methyl-D-aspartate receptors and its effect on gap junctions, calcium, and antioxidants.[70]
Neurodegenerative diseases
Overview
Neurodegenerative diseases include a large group of conditions associated with progressive neuronal loss leading to a variety of clinical manifestations. Histomorphological changes can include gliosis and proliferation of microglia along with aggregates of misfolded or aberrant proteins. The most common neurodegenerative conditions include AD, ALS, HD, Lewy body disease, and PD.
Numerous applications of CBD and delta-9-THC for neurodegenerative diseases
Numerous applications for CBD and Δ9-THC for neurodegenerative diseases are being evaluated for both symptom relief and as treatments for the underlying pathologic changes of neuronal tissue. Both CBD and Δ9-THC can function as agonist and antagonistic on various receptors in the ECS. In addition, a wide range of non-ECS receptors can be influenced by both endogenous and phytocannabinoids.[31,92,116]
Neuroprotection for AD
AD is characterized by enhanced beta-amyloid peptide deposition along with glial activation in senile plaques, selective neuronal loss, and cognitive deficits. Cannabinoids are neuroprotective against excitotoxicity in vitro and in patients with acute brain damage. In human AD patients, cellular studies of senile plaques have shown expression of cannabinoid receptors CB1 and CB2, together with markers of microglial activation. Control CB1-positive neurons, however, are in greater numbers compared to AD areas of microglial activation. AD brains also have markedly decreased G-protein receptor coupling and CB1 receptor protein expression. Activated microglia cluster at senile plaques is generally believed to be responsible for the ongoing inflammatory process in the disease.
Research with administered cannabinoids for AD
Research with administered cannabinoids for AD in animals has demonstrated CB1 agonism is able to prevent tau hyperphosphorylation in cultured neurons and antagonize cellular changes and behavioral consequences in β-amyloid-induced rodents. CB2 antagonists were protective in in vivo experiments by downregulating reactive gliosis occurring in β-amyloid-injected animals. In addition, AD-induced microglial activation and loss of neurons was inhibited. AD-induced activation of cultured microglial cells, as judged by mitochondrial activity, cell morphology, and tumor necrosis factor release, is blunted by cannabinoid compounds.[60,92] Additionally, Δ9-THC has been shown to reduce the agitation that is common in patients with severe AD.[121]
Cannabidiol
CBD is effective in an experimental model of Parkinsonism (6-hydroxydopamine-lesioned rats) by acting through antioxidant mechanisms independently of cannabinoid receptors.[46] It attenuates PD-related dystonia, but not tremor,[47] in agreement with a positive correlation between CBD levels measured in the putamen/globus pallidus of recreational users of cannabis.[50]
In rats lesioned with 3-nitropropionic acid, a toxin inhibitor of the mitochondrial citric acid cycle resulting in a progressive locomotor deterioration resembling that of HD patients, CBD reduces rat striatal atrophy in a manner independent of the activation of cannabinoid adenosine A2A receptors.[100] In contrast, CBD alone did not provide protection in rats lesioned with malonate.[99] A clinical study from 1991 using 15 subjects with HD reported an average daily dose of CBD of 10 mg/kg/day per patient for 6 weeks was reported as safe but did not result on any significant symptom relief.[51] The phytocannabinoid-based medicine Sativex®, a 1:1 combination of CBD and Δ9-THC, has produced neuroprotective effects through a CB1- and CB2-mediated mechanism in a model of HD.[115]
CBD, and to a lesser degree Δ9-THC, can have both direct and indirect effects on isoforms of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs α, β, and γ). Activation of PPAR, along with CB1 and CB2, mediates numerous analgesic, neuroprotective, neuronal function modulation, antiinflammatory, metabolic, antitumor, gastrointestinal, and cardiovascular effects, both in and outside the ECS. In addition, PPAR-γ (gamma) agonists have been used in the treatment of hyperlipidemia and hyperglycemia. PPAR-γ decreases the inflammatory response of many cardiovascular cells, particularly endothelial cells, thereby reducing atherosclerosis. Phytocannabinoids can increase the transcriptional activity of and exert effects that are inhibited by selective antagonists of PPAR-γ, thus increasing production.[33]
CBD is further involved in the modulation of different receptors outside the ECS. The serotonin receptors have been implicated in the therapeutic effects of CBD. In a rat model, CBD was observed to stimulate hippocampal neurogenesis. Neuroprotective effects of CBD in hypoxic–ischemic brain damage model involve adenosine A2 receptors. CBD activation of adenosine receptors can enhance adenosine signaling to mediate antiinflammatory and immunosuppressive effects. In a rat model of AD, CBD blunted the effects of reactive gliosis and subsequent β-amyloid-induced neurotoxicity.
Delta-9-THC
In an animal model of AD, treatment with Δ9-THC (3 mg/kg) once daily for 4 weeks with addition of a COX-2 inhibitor reduced the number of beta-amyloid plaques and degenerated neurons. Δ9-THC has been used for AD symptom control. Treatment with 2.5 mg dronabinol (a synthetic analog of Δ9-THC) daily for 2 weeks significantly improved the neuropsychiatric inventory total score for agitation and aberrant motor and nighttime behaviors.[121]
Multiple sclerosis
CBD and delta-9-THC
MS is an autoimmune disease that promotes demyelination of neurons and subsequent aberrant neuronal firing that contributes to spasticity and neuropathic pain. The pathologic changes of MS include neuroinflammation, excitotoxicity, demyelination, and neurodegeneration. These pathological features share similarities with other neurodegenerative conditions, including AD and cerebral ischemia. The combination of antiinflammatory, oligoprotective, and neuroprotective compounds that target the ECS may offer symptomatic and therapeutic treatment of MS.[44,120]
Use of cannabis-based medicine for neurodegenerative conditions
The use of cannabis-based medicine for the treatment of MS has a long history and its interaction with the ECS shares many of the same pathways of other neurodegenerative conditions.[55] In models of experimental MS, stimulation of CB1 and CB2 receptors has been shown to be beneficial against the inflammatory process, lending support to early findings showing that individuals with MS experience a reduction in the frequency of relapses when smoking marijuana.[22]
American Academy of Neurology statement on medical marijuana
In 2014, the American Academy of Neurology (AAN) published a review article of 34 studies investigating the use of medical marijuana (as extracts, whole plants and synthetic phytocannabinoids) for possible neurological clinical benefits. They found strong support for symptoms of spasticity and spasticity-related pain, excluding neuropathic pain in the research using oral cannabis extracts. They reported inconclusive support for symptoms of urinary dysfunction, tremor, and dyskinesia. This study was subsequently used to form a consensus statement for their society. In the article they concluded their results based on the strength of the reported research [Table 3].[66]
Table 3 Conclusions from Subcommittee of the American Academy of Neurology (AAN) systematic review on medical marijuana in neurologic diseases published in 2014[66]
MS animal models utilizing delta-9-THC
MS animal models using autoimmune encephalomyelitis (EAE) have been used that demonstrate demyelination, neuroinflammation, and neurological dysfunction associated with infiltration of immune cells into the CNS consistent with the human disease. In certain types of mouse models of MS spasticity, Δ9-THC has been shown to ameliorate spasticity and tremors.[114] Activation of the ECS system in MS (and EAE) appears to limit neuronal damage by downregulation of cannabinoid receptors inhibiting GABA synapses as a protective action to reduce neuronal excitotoxic damage. Upregulation of endocannabinoid tone protects neurons from excitotoxicity in parallel with a therapeutic effect in a mouse model of MS.
Human trials using Δ9-THC for MS
Thus far, human trials with MS patients have been mixed using only 9-THC. In a 15-week trial with a tolerated dose of 9-THC, subjects had reduced urinary incontinence, and a 12-month follow-up demonstrated an antispasticity effect.[3,36] However, subsequent clinical trials did not demonstrate any effect on disease progression following long-term treatment with 9-THC.[126,127]
CBD acts specifically to enhance adenosine signaling which increases extracellular adenosine, not AG-2. Neuroprotective effects of CBD in hypoxic–ischemic brain damage also involve adenosine A2 receptors. Specifically, CBD diminishes inflammation in acute models of injury and in a viral model of MS through adenosine A2 receptors.[15,18,72,78] CBD also ameliorates the severity of the disease by attenuating neuroinflammation and axonal damage through an effect on oligodendrocyte progenitor cells (OPC) that can be used to differentiate into new myelinating oligodendrocytes. OPCs are highly vulnerable to inflammation and oxidative stress. Inflammation contributes to demyelinating diseases such as MS. Synthetic cannabinoids studies have shown they can protect OPCs possibly by controlling endoplasmic reticulum (ER) stress response that modulates the response to inflammatory stimuli.[79]
Positive human clinical trials by GW Pharmaceuticals have permitted the pharmaceutical, Sativex® to be marketed for MS spasticity in 16 countries outside the U.S. It is an oral-mucosal spray containing a 1:1 ratio of plant extracted Δ9-THC and CBD, having antispasmodic and analgesic properties shown to be effective for MS patients. The ability to modify pain may be attributed to a CB receptor-mediated regulation of supraspinal GABAergic and glutamatergic neurons. The results of these studies were cited in the AAN review.[22]
A meta-analysis in 2007 reported that CB receptor-based medications were superior to placebo in the treatment of MS-related neuropathic pain.[58,78,93,94,121] This analysis evaluated 18 studies that included Sativex® (n = 196), CBD (n = 41), and dronabinol, Marinol®, Δ9-THC only (n = 91). Sativex® was reported to have the greatest effect to reduce neuropathic pain at 1.7 ± 0.7 points (P = 0.018), in a scale of 0 to 10. CBD 1.5 ± 0.7 (P = 0.044), dronabinol 1.5 ± 0.6 (P = 0.013) were slightly less and all cannabinoids pooled together 1.6 ± 0.4 (P < 0.001) and placebo 0.8 ± 0.4 points (P = 0.023). Dizziness was the most commonly observed adverse event with a slightly greater incidence in the Sativex® CBD/THC buccal spray. Overall, the analgesic response to cannabinoids was generally retained over time, at least for the 6–10 weeks follow-up period.[58] Several preclinical studies have used CBD, for both spasticity and neurogenic pain, to augment existing pharmacological treatments. Further human clinical studies using CBD for MS are needed.
Neuropsychiatric and brain trauma
Cannabidiol
CBD is recognized as a nonpsychoactive phytocannabinoid. Both human observational and animal studies, however, have demonstrated a broad range of therapeutic effects for several neuropsychiatric disorders. CBD has positive effects on attenuating psychotic, anxiety, and depressive-like behaviors. The mechanisms appear to be related to the CBD's benefit to provide enhanced neuroprotection and inhibition of excessive neuroinflammatory responses in neurodegenerative diseases and conditions. Common features involving neuroprotective mechanisms influenced by CBD—oxidative stress, immune mediators, and neurotrophic factors—are also important in conditions such as posttraumatic stress disorder (PTSD), postconcussion syndrome, depression, and anxiety. Many studies confirm that the function of the ECS is markedly increased in response to pathogenic events like trauma. This fact, as well as numerous studies on experimental models of brain trauma, supports the role of cannabinoids and their interactions with CB1 and CB2 as part of the brain's compensatory and repair mechanisms following injury. Animal studies indicate that posthead injury administration of exogenous CBD reduces short-term brain damage by improving brain metabolic activity, reducing cerebral hemodynamic impairment, and decreasing brain edema and seizures. These benefits are believed to be due to CBD's ability to increase anandamide.[109]
Treatment with CBD
Treatment with CBD may also decrease the intensity and impact of symptoms commonly associated with PTSD, including chronic anxiety in stressful environments.[11] Exposure to stress can trigger anxiety in PTSD patients and remind them of traumatic experiences. In human studies, subjects introduced to fearful contexts exhibited decreased posttest anxiety when treated with CBD.[5] A human case report demonstrated that therapy with cannabis resin containing CBD helped to induce a significant reduction of symptoms of anxiety and depression in a teenage patient suffering from PTSD.[96] By reducing induced anxiety, CBD may help to regulate the negative effects associated with PTSD. In rodent models, CBD effectively blocked the formation of fearful memories.[112,113] CBD may be an effective strategy to combat PTSD fear memory acquisition because of its direct effects diminishing the severity of traumatic memory. Rat trials also show CBD's potential in fear memory extinction, demonstrated through a significant decrease in freezing time when re-exposed to an anxiety-inducing situation.[91] Treatment with CBD has also been shown to attenuate contextual memories associated with past experience in murine experiments, showing CBD's ability to disrupt harmful memories.[1]
Antidepressant and neuroprotective properties
Antidepressants, used for the treatment of depression and some anxiety disorders, also possess numerous neuroprotective properties, such as preventing the formation of amyloid plaques, elevation of BDNF levels, reduction of microglia activation, and decreased levels of proinflammatory mediators.[82] Similarly, CBD decreases the production of inflammatory cytokines, the activation of microglial cells, and brain leucocytes infiltration.[79]
Rat models; efficacy of CBD in neurobehavioral disorders
In rat models of neurobehavioral disorders, CBD demonstrated attenuation of acute autonomic responses evoked by stress, inducing anxiolytic and antidepressive effects by activating 5HT1A receptors in a similar manner as the pharmaceutical buspirone that is approved for relieving anxiety and depression in humans.[114] CBD experimentally attenuates the decrease in hippocampal neurogenesis and dendrite spines density induced by chronic stress and prevents microglia activation in a pharmacological model of schizophrenia. A double-blind, randomized clinical trial with CBD reported a significant clinical improvement similar to the antipsychotic amisulpride, but with less side effects.[69] Modulation of autophagy and enhanced neuronal survival have been reported using CBD in neurodegenerative experimental models, suggesting benefits of CBD for psychiatric/cognitive symptoms associated with neurodegeneration.[10]
Human imaging studies correlated with CBD
Human imaging studies have demonstrated CBD affects brain areas involved in the neurobiology of psychiatric disorders. A study has showed that a single dose of CBD, administered orally in healthy volunteers, alters the resting activity in limbic and paralimbic brain areas while decreasing subjective anxiety associated with the scanning procedure.[24,39] CBD reduced the activity of the left amygdala–hippocampal complex, hypothalamus, and posterior cingulated cortex while increasing the activity of the left parahippocampal gyrus compared with placebo. In healthy volunteers treated with CBD and submitted to a presentation of fearful faces, there was a decrease of the amygdala and anterior and posterior cingulate cortex activities and a disruption in the amygdala–anterior cingulated cortex connectivity. In healthy humans, CBD reversed the anxiogenic effects of Δ9-THC and reduced anxiety in a simulated public-speaking task.[5,24,39]
Tetrahydrocannabinol
Interestingly, THC, administered prior to a traumatic insult in human case studies and animal models has had measurable neuroprotective effects. In a 3-year retrospective study of patients who had sustained a traumatic brain injury (TBI), decreased mortality was reported in individuals with a positive Δ9-THC screen. In mouse models of CNS injury, prior administration of Δ9-THC provided impairment protection.[105]
Anxiety relief in humans
For anxiety relief in humans, variability in the responses to cannabis depends on multiple factors, such as the relative concentrations of Δ9-THC and other phytocannabinoids. Studies have found Δ9-THC facilitates fear extinction.[2,45] The 9-THC disrupts the reconsolidation of a fear memory in a manner dependent on activation of CB1.[19] In humans, oral dronabinol (synthetic 9-THC) prevents the recovery of fear. In general, conditions associated with chronic stress appear to be positively responsive to phytocannabinoids. Studies in rat models reported that cannabinoids prevented the effects of acute stress on learning and memory and improved neuroplasticity, behavioral, and neuroendocrine measures of anxiety and depression.[1,8,17,91,96,107,112,123,128]
Cancer
CBD and THC
Cancer is a disease characterized by uncontrolled division of cells and their ability to spread. Novel anticancer agents are often tested for their ability to induce apoptosis and maintain steady-state cell population. In the early 1970s, phytocannabinoids were shown to inhibit tumor growth and prolong the life of mice with lung adenocarcinoma. Later studies have demonstrated cannabinoids inhibited tumor cell growth and induced apoptosis by modulating different cell signaling pathways in gliomas, lymphoma, prostate, breast, skin, and pancreatic cancer cells as well.[26,76]
Utility for glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent class of malignant primary brain tumors. Both animal and human studies have demonstrated both Δ9-THC and CBD, combined and separately, have significant antitumor actions on GBM cancer cell growth. The mechanism of Δ9-THC antitumoral action is through ER stress-related signaling and upregulation of the transcriptional coactivators that promote autophagy.[13,14,101,102]
CBD reduces growth different tumor xenografts
CBD has also been shown to reduce the growth of different types of tumor xenografts including gliomas. The mechanism of action of CBD is thought to be increased production of ROS in glioma cells, thereby inducing cytotoxicity or apoptosis and autophagy.[71,74,75,76] CBD is able to inhibit cancer cell invasion and metastasis mediated by inhibition of epidermal growth factor, NF-κB, and mTOR pathways. mTOR signaling pathway acts as the central regulator of cell metabolism, growth, proliferation, and survival, and is critical for tumor suppression. CBD also reduces angiogenesis through actions on both tumor and endothelial cells.[111] The combined administration of THC and CBD is currently being therapeutically explored in human studies.[26,71,110,111]
In Feb 2017, GW Pharmaceuticals announced positive results from a phase 2 placebo-controlled clinical study of their proprietary drug combining of Δ9-THC and CBD in 21 patients with recurrent GBM. The results showed 83% one-year treatment group survival rate compared with 53% for patients in the placebo cohort (P = 0.042). Median survival was greater than 550 days compared with 369 days in the placebo group. GW Pharmaceuticals has subsequently received Orphan Drug Designation from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) for their Δ9-THC and CBD combination for the treatment of malignant glioma.[47]
Intractable epilepsy
Cannabidiol
Reports of cannabis use in the treatment of epilepsy appear as far back as 1800 BC. Scientific reports appear in 1881 from neurologists using Indian hemp to treat epilepsy with dramatic success.[104] The use of cannabis therapy for the treatment of epilepsy diminished with the introduction of phenobarbital and phenytoin and the passage of laws prohibiting marijuana use in the U.S.
Experiments with Δ9-THC have demonstrated a rebound hyperexcitability in the CNS in mice, with enhanced neuronal excitability and increased sensitivity to convulsions and has not been used on most trials of intractable epilepsy. CBD, however, produces antiepileptiform and anticonvulsant effects in both in vitro and in vivo models.[64,51,61,62,63,85]
More recently in 1980, Cunha et al., published a double-blind study that evaluated CBD for intractable epilepsy in 16 patients with grand-mal seizures. Each patient received 200–300 mg daily of CBD or placebo along with antiepileptic drugs for up to 4 months.[25] They found in the treatment group 7 of 8 responded with fewer seizures. In the placebo group 1 of 8 responded with fewer seizures.[25,124,129] Since this report was published, there has been renewed interest in medical marijuana for clinical use, but most studies are isolated case reports and small clinical trials. These all suggest that CBD, the nonpsychoactive compound of cannabis, potentially can be helpful for controlling medication refractory seizures.
As with most cannabinoid research to date, conducting studies can be difficult due to limited legal access to medical grade marijuana and phytocannabinoid extracts. Hemp-derived CBD, however, has recently experienced less regulation and as a result research using CBD for refractory epilepsy has experienced a resurgence.
CBDs reduce neuronal hyperactivity in epilepsy
CBD's overall effect appears to result in reduction of neuronal hyperactivity in epilepsy.[20,56] As discussed earlier, the CB1 receptor is a presynaptic, G-protein-coupled receptor that activates voltage-gated calcium channels and enhances potassium-channel conduction in presynaptic terminals. While Δ9-THC binds directly to CB1 receptors, CBD has indirect effects by increasing endogenous anandamide expression. Anandamide affects excitability in neuronal networks by activating the transient receptor potential (TRP) cation channel. CBD regulation of Ca2+ homeostasis via several mechanisms may contribute to these actions, particularly for partial or generalized seizures.[62]
Endogenous cannabinoids
Endogenous cannabinoids appear to affect the initiation, propagation, and spread of seizures. Studies have identified defects in the ECS in some patients with refractory seizure disorders, specifically having low levels of anandamide and reduced numbers of CB1 receptors in CSF and tissue biopsy.[97] Additionally, the ECS is strongly activated by seizures, and the upregulation of CB1 receptor activity has antiseizure effects.[27]
The pharmaceutical company, GW Pharmaceuticals, is currently developing the CBD drug, Epidiolex® that is a purified, 99% oil-based CBD extract from the cannabis plant. Results of a recent 2015 open-label study (without a placebo control) in 137 people with treatment-resistant epilepsy indicated that 12 weeks of Epidiolex® reduced the median number of seizures by 54%.[29,30] Notably, subjects in this study ranged from 2 to 26 years old with an average age of 11. The dosing for CBD (Epidiolex®) was 2–5 mg/kg per day, titrated until intolerance or up to a maximum dose of 25 mg/kg or 50 mg/kg per day (dependent on study site). Although this study exclusively looked for effects on seizure incidence, no evidence suggests that the antiseizure effects of CBD are limited to the treatment of this condition. Other open-label studies of Epidiolex® are ongoing in the U.S. Currently, The U.S. FDA has given permission to use this drug for “compassionate use” for a limited number of subjects with treatment-resistant epilepsy syndromes such as Lennox-Gastaut syndrome (a childhood-onset, treatment-resistant epilepsy characterized by multiple types of seizures and developmental delay) in children and adults and Dravet syndrome (a severe myoclonic epilepsy of infancy) in children. Development of synthetic forms of CBD is also in progress to treat seizure and other disorders responsive to the phytocannabinoid CBD.
Despite the preclinical data by GW Pharmaceutical and anecdotal reports on the efficacy of cannabis in the treatment of epilepsy, a 2014 Cochrane review concluded that “no reliable conclusions can be drawn at present regarding the efficacy of cannabinoids as a treatment for epilepsy.” This report noted this conclusion was mostly due to the lack of adequate data from randomized, controlled trials of Δ9-THC, CBD, or any other cannabinoid in combination.[28,38,43,83]
Safety
A comprehensive safety and side effect review of CBD in 2016 on both animal and human studies described an excellent safety profile of CBD in humans at a wide variety of doses. The most commonly reported side effects were tiredness, diarrhea, and changes of appetite/weight.[57] In studies comparing other medicinal drugs used for the treatment of these medical conditions, CBD also had a very favorable side effect profile. CBD does have interactions with common hepatic (drug)-metabolizing enzymes, belonging to the cytochrome P450 family. Therefore, interactions with drug transporters and interactions with drugs must be considered.[6]
CBD – better safety profile vs. other cannabinoids
CBD also has a better safety profile compared to other cannabinoids, such as THC. For instance, high doses of CBD (up to 1500 mg/day) are well tolerated in animals and humans. In contrast to THC, CBD does not alter heart rate, blood pressure, or body temperature, does not induce catalepsy, nor alter psychomotor or psychological functions.[92] This improved safety profile may be a result of its lack of direct agonist properties at cannabinoid receptors.[4]
Synthetic analog nabilone
A synthetic analog of Δ9-THC, nabilone (Cesamet™; Valeant Pharmaceuticals North America), was approved in 1981 for the suppression of the nausea and vomiting produced by chemotherapy. Synthetic Δ9-THC, dronabinol (Marinol®; Solvay Pharmaceuticals), was subsequently licensed in 1985 as an antiemetic and in 1992 as appetite stimulant. The capability of Δ9-THC for stimulating the CB1 receptor is paradoxically both the main reason for, and drawback against, its therapeutic use. In fact, as discussed below, psychotropic effects, and the potential risk of cardiac side effects, tolerance, and dependence, limit the application of Δ9-THC as a synthetic or from a plant source in many therapeutic applications.[87]
Adverse effects
The 2014 AAN review of 34 articles on MS using cannabinoids of various forms noted several adverse effects. Reported symptoms included nausea, increased weakness, behavioral or mood changes (or both), suicidal ideation or hallucinations, dizziness or vasovagal symptoms (or both), fatigue, and feelings of intoxication. Psychosis, dysphoria, and anxiety were associated with higher concentrations of THC. However, no direct fatalities or overdoses have been attributed to marijuana, even in recreational users of increasingly potent marijuana possibly due to lack of endocannabinoid receptors in the brainstem.[66]
In a recent rule change by the World Anti-Doping Agency or WADA, CBD will no longer be listed as a banned substance for international sport competition for 2018. The agency noted that Δ9-THC will still be prohibited. WADA issued with this ruling that noted CBD extracted from cannabis plants still may contain varying concentrations of THC.[119] CBD extracted from the hemp plant has by definition <0.3% Δ9-THC.
Dosing
It is beyond the scope of this review to provide any meaningful dosing recommendations for CBD or Δ9-THC. Like other cannabinoids, CBD produces bell-shaped dose–response curves and can act by different mechanisms according to its concentration or the simultaneous presence of other cannabinoid-ligands.[11,70] In general, due to significant psychoactive properties of Δ9-THC, the therapeutic dose range is limited by side effects. With a currently estimated 850 brands of marijuana-derived CBD products and 150 hemp-derived products on the market and an even greater number of various extracts of Δ9-THC and marijuana plants cultivated to produce maximum Δ9-THC concentration, universal dosing recommendations are nearly impossible.
Prescribing medical marijuana
Ultimately, prescribing medical marijuana either as a primary treatment or adjunctive therapy will require extreme care and knowledge about the patient's goals and expectations for treatment. States that have allowed medical marijuana have generally required competency trainings and certification prior to prescribing. There are general screening questions that should be considered before recommending marijuana to a patient. At minimum, these questions should include the following:[118]
•Is there documentation that the patient has had failure of all other conventional medications to treat his or her ailment?
•Have you counseled the patient (documented by the patient's signed informed consent) regarding the medical risks of the use of marijuana—medical, psychological, and social (such as impairment of driving or work skills) and habituation?
•Does your patient have a history of misused marijuana or other psychoactive, addictive prescription and illegal drugs?
•Will you want periodic drug testing?
•Will you know the standardization and potency content of the medical marijuana to be used and whether it is free of contaminants?
FDA approvals
The FDA has approved the synthetic drugs Cesamet®, Marinol®, and Syndros® for therapeutic uses in the U.S. FDA-posted indications include nausea and the treatment of anorexia associated with weight loss in AIDS patients. Marinol® and Syndros® include the active ingredient dronabinol, a synthetic delta-9-THC. Cesamet® contains the active ingredient nabilone that has a chemical structure similar to THC and is also synthetically derived. Although these medications are often cited in human clinical research, their general use is limited based both on side effects and indication constraints.
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CONCLUSION
Although federal and state laws are inconsistent about the legality of cannabis production, its increasingly documented health benefits make it once again relevant in medicine. Current research indicates the phytocannabinoids have a powerful therapeutic potential in a variety of ailments primarily through their interaction with the ECS. CBD is of particular interest due to its wide-ranging capabilities and lack of side effects in a variety of neurological conditions and diseases.
Legalization of marijuana in many states: Need for education
Because of the rapid legalization of medical marijuana by the majority of state legislatures in the U.S., physicians are faced with a lack of formal education and basic knowledge as to the possible indications, side effects, interactions, and dosing when prescribing medical marijuana. Because of federal restrictions on human research in the U.S., we lack the number and quality of human trials typically used when prescribing a medication. This review of the neurological benefits of phytocannabinoids has demonstrated significant benefits for neuroprotection and disease reductions in a wide variety of neurological diseases and conditions in humans.
Financial support and sponsorship
Nil.
Conflicts of interest
The Authors report the following conflicts: University of Pittsburgh Medical Center - Employer, National Football League – Medical Consultant – Non-paid consultant, Pittsburgh Steelers Football Club – Medical Consultant – Non-paid consultant, World Wrestling Entertainment Corporation – Paid Consultant, ImPACT Applications, INC (Immediate Post Concussion Assessment and Cognitive Testing) – Shareholder, Board Member, CV Sciences - Shareholder.
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Acknowledgment
Dennis and Rose Heindl, Nelson and Claudia Peltz Mylan Labs Foundations, Lewis Topper, Shirley Mundel, John and Cathy Garcia and the Neuroscience Research foundation.
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Footnotes
http://surgicalneurologyint.com/Review-of-...tocannabinoids/Go to:
REFERENCES
1. Abush H, Akirav I. Cannabinoids Ameliorate Impairments Induced by Chronic Stress to Synaptic Plasticity and Short-Term Memory. Neuropsychopharmacology. 2013;38:1521–34. [PMC free article] [PubMed]
2. Aso E, Juves S, Maldonado R, Ferrer I. CB2 cannabinoid receptor agonist ameliorates Alzheimer-like phenotype in A beta PP/PS1 mice. J Alzheimers Dis. 2013;35:847–58. [PubMed]
3. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, et al. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature. 2000;404:84–7. [PubMed]
4. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Zuardi AW, Crippa AJ. Safety and side effects of cannabidiol: A Cannabis sativa constituent. Curr Drug Saf. 2011;6:237–49. [PubMed]
5. Bergamaschi MM, Queiroz RHC, Chagas MHN, de Oliveira DCG, De Martinis BS, Kapczinski F, et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naive social phobia patients. Neuropsychopharmacology. 2011;36:1219–26. [PMC free article] [PubMed]
6. Bih CI, Chen T, Nunn AV, Bazelot M, Dallas M, Whalley BJ. Molecular targets of cannabidiol in neurological disorders. Neurotherapeutics. 2015;12:699–730. [PMC free article] [PubMed]
7. Borea PA, Gessi S, Merighi S, Vincenzi F, Varani K. Pathological overproduction: The bad side of adenosine. Br J Pharmacol. 2017;174:1945–60. [PubMed]
8. Bredt DS, Furey ML, Chen G, Lovenberg T, Drevets WC, Manji HK. Translating depression biomarkers for improved targeted therapies. Neurosci Biobehav Rev. 2015;59:1–15. [PubMed]
9. Brown AJ. Novel cannabinoid receptors. Br J Pharmacol. 2007;152:567–75. [PMC free article] [PubMed]
10. Campos AC, Fogaça MV, Scarante FF, Joca SRL, Sales AJ, Gomes FV, et al. Plastic and neuroprotective mechanisms involved in the therapeutic effects of cannabidiol in psychiatric disorders. Front Pharmacol. 2017;8:269. [PMC free article] [PubMed]
11. Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, Del Bel EA, Guimarães FS. Multiple mechanisms involved in the large-spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012;367:3364–78. [PMC free article] [PubMed]
12. Camposa AC, Fogac MV, Sonegoa AB, Guimarãesa FS. Cannabidiol, neuroprotection and neuropsychiatric disorders. Pharmacol Res. 2016;112:119–27. [PubMed]
13. Carracedo A, Gironella M, Lorente M, Garcia S, Guzman M, Velasco G, et al. Cannabinoids induce apoptosis of pancreatic tumor cells via endoplasmic reticulum stress-related genes. Cancer Res. 2006;66:6748–55. [PubMed]
14. Carracedo A, Lorente M, Egia A, Blazquez C, Garcia S, Giroux V, et al. The stress-regulated protein p8 mediates cannabinoid-induced ptosis of tumor cells. Cancer Cell. 2006;9:301–12. [PubMed]
15. Cassan C, Liblau RS. Immune tolerance and control of CNS autoimmunity: From animal models to MS patients. J Neurochem. 2007;100:883–92. [PubMed]
16. Castillo A, Tolóna MR, Fernández-Ruizb, J, Romeroa J, Martinez-Orgadoa J. The neuroprotective effect of cannabidiol in an in vitro model of newborn hypoxic–ischemic brain damage in mice is mediated by CB2 and adenosine receptors. Neurobiol Dis. 2010;37:434–40. [PubMed]
17. Castren E. Neuronal network plasticity and recovery from depression. JAMA Psychiatry. 2013;70:983–9. [PubMed]
18. Centonze D, Bari M, Rossi S, Prosperetti C, Furlan R, Fezza F, et al. The endocannabinoid system is dysregulated in multiple sclerosis and in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain. 2007;130(Pt 10):2543–53. [PubMed]
19. Chen RQ, Zhang J, Fan N, Teng ZQ, Wu Y, Yang HW, et al. Delta(9)-THC-caused synaptic and memory impairments are mediated through COX-2 signaling. Cell. 2013;155:1154–65. [PMC free article] [PubMed]
20. Consroe P, Benedito MA, Leite JR, Carlini EA, Mechoulam R. Effects of cannabidiol on behavioral seizures caused by convulsant drugs or current in mice. Eur J Pharmacol. 1982;83:293–8. [PubMed]
21. Consroe P, Laguna J, Allender J, Snider S, Stern L, Sandyk R, et al. Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington's disease. Pharmacol Biochem Behav. 1991;40:701–8. [PubMed]
22. Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery W, Pertwee R. The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis. Eur Neurol. 1997;38:44–8. [PubMed]
23. Consroe P, Sandyk R, Snider SR. Open label evaluation of cannabidiol in dystonic movement disorders. Int J Neurosci. 1986;30:277–82. [PubMed]
24. Crippa JA, Zuardi AW, Garrido GE, Wichert-Ana L, Guarnieri R, Ferrari L, et al. Effects of cannabidiol (CBD) on regional cerebral blood flow. Neuropsychopharmacology. 2004;29:417–26. [PubMed]
25. Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimentel G, Gagliardi, et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology. 1980;21:175–85. [PubMed]
26. De Petrocellis L, Ligresti A, Schiano Moriello A, Iappelli M, Verde R, Stott CG, et al. Non-THC cannabinoids inhibit prostate carcinoma growth in vitro and in vivo: Pro-apoptotic effects and underlying mechanisms. Br J Pharmacol. 2013;168:79–102. [PMC free article] [PubMed]
27. Deshpande LS, Blair RE, Ziobro JM, Sombati S, Martin BR, DeLorenzo RJ. Endocannabinoids block status epilepticus in cultured hippocampal neurons. Eur J Pharmacol. 2007;558:52–9. [PMC free article] [PubMed]
28. Devinsky O, Cilio MR, Cross H, Fernandez-Ruiz J, French J, Hill C, et al. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia. 2014;55:791–802. [PMC free article] [PubMed]
29. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: An open-label interventional trial. Lancet Neurol. 2016;15:270–8. [PubMed]
30. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. N Engl J Med. 2017;376:2011–20. [PubMed]
31. Esposito G, De Filippis D, Steardo L, Scuderi C, Savani C, Cuomo V, et al. CB1 receptor selective activation inhibits beta-amyloid-induced iNOS protein expression in C6 cells and subsequently blunts tau protein hyperphosphorylation in co-cultured neurons. Neurosci Lett. 2006;404:342–6. [PubMed]
32. Esposito G, Scuderi C, Savani C, Steardo L, Jr, De Filippis D, Cottone P, et al. Cannabidiol in vivo blunts beta-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1ß and iNOS expression. Br J Pharmacol. 2007;151:1272–9. [PMC free article] [PubMed]
33. Esposito G, Scuderi C, Valenza M, Togna GI, Latina V, et al. Cannabidiol reduces ab-induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPARc involvement. PLoS One. 2011;6:e28668. [PMC free article] [PubMed]
34. Fellermeier M, Eisenreich W, Bacher A, Zenk MH. Biosynthesis of cannabinoids. Eur J Biochem. 2001;268:1596–604. [PubMed]
35. Fernandez-Ruiz J, Moreno-Martet M, Rodriguez-Cueto C, Palomo-Garo C, Gomez-Canas M, Valdeolivas S, et al. Prospects for cannabinoid therapies in basal ganglia disorders. Br J Pharmacol. 2011;163:1365–78. [PMC free article] [PubMed]
36. Freeman RM, Adekanmi O, Waterfield MR, Waterfield AE, Wright D, Zajicek J. The effect of cannabis on urge incontinence in patients with multiple sclerosis: A multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS-LUTS) Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006;17:636–41. [PubMed]
37. Freund TF, Katona I, Piomelli D. Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling. Physiol Rev. 2003;83:1017–66. [PubMed]
38. Friedman D, Devinsky O. Cannabinoids in the treatment of epilepsy. N Engl J Med. 2015;373:1048–58. [PubMed]
39. Fusar-Poli P, Crippa JA, Bhattacharyya S, Borgwardt SJ, Allen P, Martin-Santos R, et al. Distinct effects of Δ9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on neural activation during emotional processing. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:95–105. [PubMed]
40. Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1964;86:1646–7.
41. Garcia-Arencibia M, Gonzalez S, de Lago E, Ramos JA, Mechoulam R, Fernandez-Ruiz J. Evaluation of the neuroprotective effect of cannabinoids in a rat model of Parkinson's disease: Importance of antioxidant and cannabinoid receptor-independent properties. Brain Res. 2007;1134:162–70. [PubMed]
42. Glass M, Dragunow M, Faull RL. Cannabinoid receptors in the human brain: a detailed anatomical and quantitative autoradiographic study in the fetal, neonatal and adult human brain. Neuroscience. 1997;77:299–318. [PubMed]
43. Gloss D, Vickrey B. Cannabinoids for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2014;3:CD009270. [PubMed]
44. Gowran A, Noonan J, Campbell VA. The multiplicity of action of cannabinoids: Implications for treating neurodegeneration. CNS Neurosci Ther. 2011;17:637–44. [PubMed]
45. Grinspoon L, Bakalar JB. The use of cannabis as a mood stabilizer in bipolar disorder: Anecdotal evidence and the need for clinical research. J Psychoactive Drugs. 1998;30:171–7. [PubMed]
46. Guo J, Ikeda SR. Endocannabinoids modulate N-type calcium channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons. Mol Pharmacol. 2004;65:665–74. [PubMed]
47. Gwpharm.com. GW Pharmaceuticals Achieves Positive Results in Phase 2 Proof of Concept Study in Glioma. [Last accessed on 2018 Jan 29]. Available from:
https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-p...t-study-glioma/48. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol and (-)Δ9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:8268–73. [PMC free article] [PubMed]
49. Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: A unified critical inventory. Nat Prod Rep. 2016;33:1357. [PubMed]
50. Hermann D, Schneider M. Potential protective effects of cannabidiol on neuroanatomical alterations in cannabis users and psychosis: A critical review. Curr Pharm Des. 2012;18:4897–905. [PubMed]
51. Hill AJ, Williams CM, Whalley BJ, Stephens GJ. Phytocannabinoids as novel therapeutic agents in CNS disorders. Pharmacol Ther. 2012;133:79–97. [PubMed]
52. Hill KP. Medical marijuana for treatment of chronic pain and other medical and psychiatric problems: A clinical review. JAMA. 2015;313:2474–83. [PubMed]
53. Hillard CJ. Endocannabinoids and vascular function. J Pharmacol Exp Ther. 2000;294:27–32. [PubMed]
54. Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Devane WA, et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacol Rev. 2002;54:161–202. [PubMed]
55. Huntley A. A review of the evidence for efficacy of complementary and alternative medicines in MS. Int MS J. 2006;13:5–12. [PubMed]
56. Iannotti FA, Hill CL, Leo A, Alhusaini A, Soubrane C, Mazzarella E, et al. Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD), activate and desensitize transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: Potential for the treatment of neuronal hyperexcitability. ACS Chem Neurosci. 2014;5:1131–41. [PubMed]
57. Iffland K, Grotenhermen F. Germany: Hürth; 2016. Oct, European Industrial Hemp Association (EIHA) review on: Safety and Side Effects of Cannabidiol– A review of clinical data and relevant animal studies. [PMC free article] [PubMed]
58. Iskedjian M, Bereza B, Gordon A, Piwko C, Einarson TR. Meta-analysis of cannabis based treatments for neuropathic and multiple sclerosis-related pain. Curr Med Res Opin. 2007;23:17–24. [PubMed]
59. Iuvone T, Esposito G, Esposito R, Santamaria R, Di Rosa M, Izzo AA. Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive componentpCannabis sativa, on ß-amyloid-induced toxicity in PC12 cells. J Neurochem. 2004;89:134–41. [PubMed]
60. Iuvone T, Esposito G, De Filippis D, Scuderi C, Steardo L. Cannabidiol: A promising drug for neurodegenerative disorders? CNS Neurosci Ther. 2009;15:65–75. [PubMed]
61. Jones NA, Glyn SE, Akiyama S, Hill TDM, Hill AJ, Weston SE, et al. Cannabidiol exerts anti-convulsant effects in animal models of temporal lobe and partial seizures. Seizure-Eur J Epilepsy. 2012;21:344–52. [PubMed]
62. Jones NA, Hill AJ, Smith I, Bevan SA, Williams CM, Whalley BJ, et al. Cannabidiol displays antiepileptiform and antiseizure properties in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2010;332:569–77. [PMC free article] [PubMed]
63. Kapur A, Zhao PW, Sharir H, Bai YS, Caron MG, Barak LS, et al. A typical responsiveness of the orphan receptor GPR55 to cannabinoid ligands. J Biol Chem. 2009;284:29817–27. [PMC free article] [PubMed]
64. Karler R, Calder LD, Turkanis SA. Prolonged CNS hyperexcitability in mice after a single exposure to delta-9-tetrahydrocannabinol. Neuropharmacology. 1989;25:441–6. [PubMed]
65. Kim D, Thayer SA. Cannabinoids Inhibit the Formation of New Synapses between Hippocampal Neurons in Culture. J Neurosci. 2001;21:RC146. [PubMed]
66. Koppel BS, Brust JCM, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, et al. Systematic review: Efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders, Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2014;82:1556–63. [PMC free article] [PubMed]
67. Kreitzer AC, Malenka RC. Dopamine modulation of state-dependent endocannabinoid release and long-term depression in the striatum. J Neurosci. 2005;25:10537–45. [PubMed]
68. Lafourcade M, Elezgarai I, Mato S, Bakiri Y, Grandes P, Manzoni OJ. Molecular Components and Functions of the Endocannabinoid System in Mouse Prefrontal Cortex. PLoS One. 2007;2:e709. [PMC free article] [PubMed]
69. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012;2:e94. [PMC free article] [PubMed]
70. Ligresti A, De Petrocellis L, Di Marzo V. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: Pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol Rev. 2016;96:1593–659. [PubMed]
71. Ligresti A, Schiano Moriello A, Starowicz K, Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, et al. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J Pharmacol Exp Ther. 2006;318:1375–87. [PubMed]
72. Loria F, Petrosino S, Hernangómez M, Mestre M, Spagnolo A, Correa F, et al. An endocannabinoid tone limits excitotoxicity in vitro and in a model of multiple sclerosis. Neurobiol Dis. 2010;37:166–76. [PubMed]
73. Maresz K, Carrier EJ, Ponomarev ED, Hillard CJ, Dittel BN. Modulation of the cannabinoid CB2 receptor in microglial cells in response to inflammatory stimuli. J Neurochem. 2005;95:437–45. [PubMed]
74. Massi P, Vaccani A, Bianchessi S, Costa B, Macchi P, Parolaro D. The non-psychoactive cannabidiol triggers caspase activation and oxidative stress in human glioma cells. Cell Mol Life Sci. 2006;63:2057–66. [PubMed]
75. Mato S, Sanchez-Gomez MV, Matute C. Cannabidiol induces intracellular calcium elevation and cytotoxicity in oligodendrocytes. Glia. 2010;58:1739–47. [PubMed]
76. McAllister SD, Murase R, Christian RT, Lau D, Zielinski AJ, Allison J, et al. Pathways mediating the effects of cannabidiol on the reduction of breast cancer cell proliferation, invasion, and metastasis. Breast Cancer Res Treat. 2011;129:37–47. [PMC free article] [PubMed]
77. McHugh D, Page J, Dunn E, Bradshaw HB. Delta(9)-Tetrahydrocannabinol and N-arachidonyl glycine are full agonists at GPR18 receptors and induce migration in human endometrial HEC-1B cells. Br J Pharmacol. 2012;165:2414–24. [PMC free article] [PubMed]
78. Mecha M, Feliú A, Carrillo-Salinas F, Guaza C. Handbook of Cannabis and Related Pathologies. Elsevier; 2017. pp. 893–904.
79. Mecha M, Torrao AS, Mestre L, Carrillo-Salinas FJ, Mechoulam R, Guaza C. Cannabidiol protects oligodendrocyte progenitor cells from inflammation-induced apoptosis by attenuating endoplasmic reticulum stress. Cell Death Dis. 2012;3:e331. [PMC free article] [PubMed]
80. Mechoulam R, Braun P, Gaoni YA. Stereospecific synthesis of (-)-delta 1- and (-)-delta 1(6)-tetrahydrocannabinols. J Am Chem Soc. 1967;89:4552–4. [PubMed]
81. Mechoulam R, Shvo Y, Hashish I. The structure of cannabidiol. Tetrahedron. 1963;19:2073–8. [PubMed]
82. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of depression. Neuron. 2002;34:13–25. [PubMed]
83. Oakley JC, Kalume F, Catterall WA. Insights into pathophysiology and therapy from a mouse model of Dravet syndrome. Epilepsia. 2011;52:59–61. [PMC free article] [PubMed]
84. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev. 2006;27:73–100. [PubMed]
85. Pertwee R. Pharmacological and therapeutic targets for Δ9 tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Euphytica. 2004;140:73.
86. Pertwee RG. Pharmacology of Cannabinoid CB1 and CB2 Receptors. Pharmacol Ther. 1997;74:129–80. [PubMed]
87. Pertwee RG. Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines. Br J Pharmacol. 2009;156:397–411. [PMC free article] [PubMed]
88. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153:199–215. [PMC free article] [PubMed]
89. Pettit DAD, Harrison MP, Olson JM, Spencer RF, Cabral GA. Immunohistochemical localization of the neural cannabinoid receptor in rat brain. J. Neurosci Res. 1998;51:391–402. [PubMed]
90. Portella G, Laezza C, Laccetti P, De Petrocellis L, Di Marzo V, Bifulco M. Inhibitory effects of cannabinoid CB1 receptor stimulation on tumor growth and metastatic spreading: Actions on signals involved in angiogenesis and metastasis. FASEB J. 2003;17:1771–3. [PubMed]
91. Rabinak CA, Angstadt M, Sripada CS, Abelson JL, Liberzon I, Milad MR, et al. Cannabinoid facilitation of fear extinction memory recall in humans. Neuropharmacology. 2013;64:396–402. [PMC free article] [PubMed]
92. Ramirez BG, Blazquez C, Gomez del Pulgar T, Guzman M, de Ceballos ML. Prevention of Alzheimer's disease pathology by cannabinoids: Neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. J Neurosci. 2005;25:1904–13. [PubMed]
93. Rea K, Roche M, Finn DP. Supraspinal modulation of pain by cannabinoids: The role of GABA and glutamate. Br J Pharmacol. 2007;152:633–48. [PMC free article] [PubMed]
94. Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal, Δ9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: An uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther. 2007;29:2068–79. [PubMed]
95. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 2005;65:812–9. [PubMed]
96. Roitman P, Mechoulam R, Cooper-Kazaz R, Shalev A. Preliminary, open-label, pilot study of add-on oral δ9-tetrahydrocannabinol in chronic post-traumatic stress disorder. Clin Drug Investig. 2014;34:587–91. [PubMed]
97. Romigi A, Bari M, Placidi F, Marciani MG, Malaponti M, Torelli F, et al. Cerebrospinal fluid levels of the endocannabinoid anandamide are reduced in patients with untreated newly diagnosed temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2010;51:768–72. [PubMed]
98. Ronesi J, Lovinger DM. Induction of striatal long-term synaptic depression by moderate frequency activation of cortical afferents in rat. J Physiol. 2005;562:245–56. [PMC free article] [PubMed]
99. Sagredo O, Gonzalez S, Aroyo I, Pazos MR, Benito C, Lastres-Becker I, et al. Cannabinoid CB2 receptor agonists protect the striatum against malonate toxicity: Relevance for Huntington's disease. Glia. 2009;57:1154–67. [PMC free article] [PubMed]
100. Sagredo O, Ramos JA, Decio A, Mechoulam R, Fernandez-Ruiz J. Cannabidiol reduced the striatal atrophy caused 3-nitropropionic acid in vivo by mechanisms independent of the activation of cannabinoid, vanilloid TRPV1 and adenosine A2A receptors. Eur J Neurosci. 2007;26:843–51. [PubMed]
101. Salazar M, Carracedo A, Salanueva IJ, Hernandez-Tiedra S, Egia A, Lorente M, et al. TRB3 links ER stress to autophagy in cannabinoid anti-tumoral action. Autophagy. 2009;5:1048–9. [PubMed]
102. Salazar M, Carracedo A, Salanueva IJ, Hernandez-Tiedra S, Lorente M, Egia A, et al. Cannabinoid action induces autophagy-mediated cell death through stimulation of ER stress in human glioma cells. J Clin Invest. 2009;119:1359–72. [PMC free article] [PubMed]
103. Sano K, Mishima K, Koushi E, Orito K, Egashira N, Irie K, et al. Delta(9)- tetrahydrocannabinol-induced catalepsy-like immobilization is mediated by decreased 5-HT neurotransmission in the nucleus accumbens due to the action of glutamate-containing neurons. Neuroscience. 2008;151:320–8. [PubMed]
104. Schultes RE. Man and marijuana. Nat Hist. 1973;82:59.
105. Schultes RE. Hallucinogens of Plant Origin.Science. 1969;163:245–54. [PubMed]
106. Schurman LD, Lichtman AH. Endocannabinoids: A promising impact for traumatic brain injury. Front Pharmacol. 2017;8:69. [PMC free article] [PubMed]
107. Shah A, Carreno FR, Frazer A. Therapeutic modalities for treatment resistant depression: Focus on vagal nerve stimulation and ketamine. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2014;12:83–93. [PMC free article] [PubMed]
108. Sheline YI, West T, Yarashesk KI, Swarm R, Jasielec MS, Fisher JR, et al. An antidepressant decreases CSF Abeta production in healthy individuals and in transgenic AD mice. Sci Transl Med. 2014;6:236re4. [PMC free article] [PubMed]
109. Shohami E, Cohen-Yeshurun A, Magid L, Algali M, Mechoulam R. Endocannabinoids and traumatic brain injury. Br J Pharmacol. 2011;163:1402–10. [PMC free article] [PubMed]
110. Singer E, Judkins J, Salomonis N, Matlaf L, Soteropoulos P, McAllister S, et al. Reactive oxygen species-mediated therapeutic response and resistance in glioblastoma. Cell Death Dis. 2015;6:e1601. [PMC free article] [PubMed]
111. Solinas M, Massi P, Cantelmo AR, Cattaneo MG, Cammarota R, Bartolini D, et al. Cannabidiol inhibits angiogenesis by multiple mechanisms. Br J Pharmacol. 2012;167:1218–31. [PMC free article] [PubMed]
112. Stern CAJ, Gazarini L, Vanvossen AC, Zuardi AW, Galve-Roperh I, Guimaraes FS, et al. Delta(9)-tetrahydrocannabinol alone and combined with cannabidiol mitigate fear memory through reconsolidation disruption. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25:958–65. [PubMed]
113. Stern CA, Gazarini L, Takahashi RN, Guimarães FS, Bertoglio LJ. On disruption of fear memory by reconsolidation blockade: Evidence from cannabidiol treatment. Neuropsychopharmacology. 2012;37:2132–42. [PMC free article] [PubMed]
114. Uribe-Mariño A, Francisco A, Castiblanco-Urbina MA, Twardowschy A, Salgado-Rohner CJ, Crippa J, et al. Anti-Aversive Effects of Cannabidiol on Innate Fear-Induced Behaviors Evoked by an Ethological Model of Panic Attacks Based on a Prey vs the Wild Snake Epicrates cenchria crassus Confrontation Paradigm. Neuropsychopharmacology. 2012;37:412–21. [PMC free article] [PubMed]
115. Valdeolivas S, Satta V, Pertwee RG, Fernandez-Ruiz J, Sagredo O. Sativex-like combination of phytocannabinoids is neuroprotective in malonate-lesioned rats, an inflammatory model of Huntington's disease: Role of CB1 and CB2 receptors. ACS Chem Neurosci. 2012;3:400–6. [PMC free article] [PubMed]
116. Van Der Stelt M, Mazzola C, Esposito G, Matias I, Petrosino S, De Filippis D, et al. Endocannabinoids and beta-amyloid-induced neurotoxicity in vivo: Effect of pharmacological elevation of endocannabinoid levels. Cell Mol Life Sci. 2006;63:1410–24. [PubMed]
117. Velenovská M, Fisar Z. Effect of cannabinoids on platelet serotonin uptake. Addict Biol. 2007;12:158–66. [PubMed]
118. Voth EA. Guidelines for prescribing medical marijuana. West J Med. 2001;175:305–6. [PMC free article] [PubMed]
119. Wada.-ama.org. The world anti-doping code international standard prohibited list. 2018. Jan, [Last accessed on 2018 Jan 29]. Available from:
https://www.wada-ama.org/sites/default/fil...ist_2018_en.pdf .
120. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler. 2004;10:434–41. [PubMed]
121. Walther S, Mahlberg R, Eichmann U, Kunz D. Delta-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology. 2006;185:524–8. [PubMed]
122. Wang Q, Shao F, Wang W. Maternal separation produces alterations of forebrain brain-derived neurotrophic factor expression in differently aged rats. Front Mol Neurosci. 2015;8:49. [PMC free article] [PubMed]
123. Wee N, Kandiah N, Acharyya S, Chander RJ, Ng A, Au WL, et al. Depression and anxiety are co-morbid but dissociable in mild Parkinson's disease: A prospective longitudinal study of patterns and predictors. Parkinsonism Relat Disord. 2016;23:50–6. [PubMed]
124. Whalley BJ. Cannabis in the Management and Treatment of Seizures and Epilepsy: A Scientific Review Pre-publication release for public domain dissemination. American Herbal Pharmacopoeia. 2014 Mar 12;
125. Wilson RI, Nicoll RA. Endogenous cannabinoids mediate retrograde signaling at hippocampal synapses. Nature. 2001;410:588–92. [PubMed]
126. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): Multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;362:1517–26. [PubMed]
127. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, Reilly SM, et al. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: Safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:1664–9. [PMC free article] [PubMed]
128. Zhang K, Jiang H, Zhang Q, Du J, Wang Y, Zhao M. Brain-derived neurotrophic factor serum levels in heroin-dependent patients after 26 weeks of withdrawal. Compr Psychiatry. 2016;65:150–5. [PubMed]
129. Zhornitsky S, Potvin S. Cannabidiol in Humans—The Quest for Therapeutic Targets. Pharmaceuticals. 2012;5:529–52. [PMC free article] [PubMed]
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5938896/Revisione dei benefici neurologici dei fitocannabinoidi
Numerosi benefici fisici, psicologici ed emotivi sono stati attribuiti alla marijuana sin dal suo primo uso riportato nel 2.600 aC in una farmacopea cinese. I fitocannabinoidi, il cannabidiolo (CBD) e il delta-9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC) sono gli estratti più studiati dalla canapa e dalla marijuana della sottospecie di cannabis sativa . CBD e Δ9-THC interagiscono in modo univoco con il sistema endocannabinoide (ECS). Attraverso azioni dirette e indirette, endocannabinoidi intrinseci e fitocannabinoidi a base vegetale modulano e influenzano una varietà di sistemi fisiologici influenzati dall'ECS.
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metodi:
Nel 1980, Cunha et al . riportato benefici anticonvulsivanti in 7/8 soggetti con epilessia clinicamente incontrollata utilizzando estratti di marijuana in uno studio clinico di fase I. Da allora le applicazioni neurologiche sono state l'obiettivo principale di una ricerca rinnovata usando estratti di marijuana e fitocannabinoidi.
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risultati:
Recenti utilizzi neurologici includono il trattamento aggiuntivo per tumori cerebrali maligni, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, sclerosi multipla, dolore neuropatico e disturbi convulsivi dell'infanzia, le sindromi Lennox-Gastaut e Dravet. Inoltre, i disturbi psichiatrici e dell'umore, come la schizofrenia, l'ansia, la depressione, la dipendenza, la sindrome da postconcussione e i disturbi da stress post-traumatico sono in fase di studio utilizzando fitocannabinoidi.
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conclusioni:
In questa recensione forniremo dati di ricerca su animali e umani sugli attuali usi neurologici clinici per CBD individualmente e in combinazione con Δ9-THC. Sottolineeremo i benefici neuroprotettivi, antiinfiammatori e immunomodulatori dei fitocannabinoidi e le loro applicazioni in varie sindromi cliniche.
Parole chiave: cannabidiolo, delta-9-tetraidrocannabinolo, sistema endocannabinoide, malattia neurologica, fitocannabinoidi
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INTRODUZIONE
Numerosi benefici fisici, psicologici ed emotivi sono stati attribuiti alla marijuana da quando è stata segnalata per la prima volta nel 2.600 aC (ad esempio, la farmacopea cinese). I fitocannabinoidi, il cannabidiolo (CBD) e il delta-9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), gli estratti più studiati dalla sottospecie della cannabis sativa , includono la canapa e la marijuana. Recentemente, è stato utilizzato con successo come terapia aggiuntiva per tumori cerebrali maligni, morbo di Parkinson (PD), morbo di Alzheimer (AD), sclerosi multipla (SM), dolore neuropatico e disturbi convulsivi dell'infanzia, le sindromi di Lennox-Gastaut e Dravet. In questa recensione, forniamo dati di ricerca sugli animali / umani sugli attuali usi clinici / neurologici per il CBD da solo o con Δ9-THC, sottolineando i suoi benefici neuroprotettivi, antiinfiammatori e immunomodulatori quando applicati a varie situazioni cliniche.
Scoperta del sistema endocannabinoide
La farmacologia dei recettori dei cannabinoidi è iniziata alla fine degli anni '60 quando il Δ9-THC fu isolato e sintetizzato e si rivelò essere il principale costituente psicoattivo della marijuana. [ 40 , 80 , 81 , 105 ] La scoperta nei primi anni '90 di recettori di membrana specifici per Δ9-THC ha portato all'identificazione del sistema di segnalazione endogeno, ora noto come sistema endocannabinoide (ECS). Poco dopo, sono stati identificati i cannabinoidi endogeni, N -arachidonoiletanolamina (anandamide) e 2-arachidonoylglycerol (2-AG). L'ECS consiste di due principali tipi di recettori cannabinoidi accoppiati a proteine G endogene (CB1 e CB2) situati nel cervello dei mammiferi e in tutto il sistema nervoso centrale e periferico, compresi i tessuti associati al sistema immunitario. I recettori CB1 e CB2 possono anche coesistere in una varietà di concentrazioni nelle stesse posizioni [ 86 ] Sia i fitocannabinoidi che i cannabinoidi endogeni funzionano come messaggeri retrogradi che forniscono l'inibizione a feedback della trasmissione eccitatoria e inibitoria nel cervello attraverso l'attivazione dei recettori CB1 presinaptici . Manipolazioni di enzimi degradativi di endocannabinoidi, recettori CB1 e CB2 e loro ligandi endogeni hanno mostrato risultati promettenti nella modulazione di numerosi processi associati a malattie neurodegenerative, cancro, epilessia e trauma cranico [ Tabella 1 ]. Inoltre, è noto che l'ECS influenza la neuroplasticità, l'apoptosi, l'eccitotossicità, la neuroinfiammazione e la rottura cerebrovascolare associata a ictus e trauma. [ 105 ]
Tabella 1
Condizioni e malattie in cui l'attivazione di ECS ha mostrato benefici [ 78 ]
Phytocannabinoids CBD e Δ9-THC
Oltre al fitocannabinoide Δ9-THC, si stima che la pianta di cannabis consista di oltre 400 entità chimiche, di cui oltre 60 sono composti fitocannabinoidi. Alcuni di questi composti sono stati identificati come recettori in modo univoco su entrambi i recettori CB1 e CB2 separatamente e simultaneamente e / o per inibire o attivare le funzioni del recettore. Il CBD, come il Δ9-THC, è un importante fitocannabinoide che rappresenta fino al 40% dell'estratto della pianta. Il CBD fu scoperto per la prima volta nel 1940 più di 20 anni prima di Δ9-THC. [ 104 , 105 ] Fino a poco tempo fa, la ricerca sulla cannabis dominata da Δ9-THC. Tutte le classi di composti fitocannabinoidi trovati in marijuana e canapa, tra cui Δ9-THC e CBD, derivano da varie modifiche alla struttura molecolare di base dei composti del tipo cannabigerolo [ Figura 1 ]. [ 34 , 49 ]
Figura 1
(a) Δ9-THC e (b) cannabidiolo (CBD) sono biosintesi come acido tetraidrocannabonolico (THC-A) e acido cannabidolico (CBD-A) da un comune acido cannabigerolico precursore (CBG). Questi fitocannabinoidi nella loro naturale forma acida sono considerati "inattivi". Quando la cannabis cresce, produce THC-A e CBD-A, non Δ9-THC e CBD. Quando la cannabis viene riscaldata, ad esempio attraverso il fumo, la cottura o la vaporizzazione, THC-A e CBD-A sono decarbossilati in Δ9-THC e CBD (cioè forme "attive") [ 44 ]
Recettori dei cannabinoidi
I composti e gli estratti di fitocannabinoidi possono provenire da sottospecie di canapa e marijuana, incluso il CBD. La CBD non provoca gli stessi effetti psicoattivi osservati con Δ9-THC (cioè, gli utilizzatori di CBD non si sentono euforici). I vari effetti psicoattivi generalmente associati al Δ9-THC sono attribuiti all'attivazione del recettore dei cannabinoidi CB1 che si trova abbondantemente nel cervello. I recettori CB1 hanno le densità più elevate sui nuclei di uscita dei gangli della base, substantia nigra pars reticulata (SNr), e i segmenti interni ed esterni del pallido del globo (una porzione del cervello che regola il movimento volontario). [ 88 ] L'ippocampo , in particolare all'interno del giro dentato, e il cervelletto ha anche densità più alte dei recettori CB1. Molto pochi recettori CB1 si trovano nel tronco cerebrale. Queste posizioni suggeriscono il coinvolgimento del recettore CB1 nella modulazione di memoria, emozione, dolore e movimento. [ 37 , 90 ] Il Δ9-THC, che ha come bersaglio i recettori CB1, ha dimostrato di ridurre la nocicezione in modelli animali di acuta, viscerale, infiammatoria e dolore cronico. Negli studi sui pazienti con dolore cronico e dolore neuropatico, l'uso di estratti di marijuana o cannabinoidi ha prodotto sintomi positivi e migliorati. [ 52 , 95 ]
Attivazione dei recettori neuronali CB1
L'attivazione dei recettori neuronali CB1 provoca l'inibizione dell'adenililciclasi e diminuisce il rilascio di neurotrasmettitore attraverso il blocco dei canali del calcio a tensione [ 46 , 65 , 125 ] L'attivazione di queste vie di segnalazione dai recettori CB1 e gli alti livelli di questi recettori sui terminali presinaptici indica che la stimolazione endocannabinoide dei recettori CB1 sopprime l'eccitabilità neuronale e inibisce la neurotrasmissione. Questi effetti hanno portato allo studio dei fitocannabinoidi per il trattamento dell'epilessia. Diverse compagnie farmaceutiche stanno tentando di sviluppare antagonisti sintetici ad alta affinità CB1 e agonisti inversi come farmaci terapeutici per il diabete, la sindrome metabolica e la tossicodipendenza. [ 9 , 42 ]
Il recettore CB2
Il recettore CB2, a differenza del CB1, non è altamente espresso nel sistema nervoso centrale (SNC). Gli effetti di Δ9-THC sulla funzione immunitaria sono stati attribuiti all'interazione del recettore dei cannabinoidi CB2 prevalentemente nelle cellule immunitarie. [ 54 ] I recettori CB2 sono distribuiti ampiamente nei principali tessuti di produzione e regolazione delle cellule immunitarie, tra cui milza, tonsille e timo [ 89 ] Queste linee cellulari includono linfociti B e T, cellule natural killer, monociti, macrofagi, cellule microgliali e mastociti. Come i recettori CB1, la stimolazione endocannabinoide inibisce la neurotrasmissione dei recettori CB2.
Dell microglial coltivate
Uno studio su cellule microgliali coltivate ha mostrato che il fattore di stimolazione della colonia dei macrofagi c-interferone e granulociti (GM-CSF), noto come attivatori di risposta infiammatoria delle cellule microgliali, era accompagnato da una significativa regolazione del recettore CB2. [ 73 ] Questo suggeriva che i recettori CB2 giocassero un ruolo importante nella funzione delle cellule microgliali nella risposta infiammatoria del SNC. L'attivazione di CB2 è stata implicata in diverse malattie neurodegenerative come l'Huntington (HD) e l'AD. [ 21 , 67 , 98 ] L'espressione aumentata di CB2 nel cervello è stata confermata con traccianti per tomografia ad emissione di positroni (PET) selettivi CB2 nei modelli di topi di Alzheimer . Questa maggiore espressione era concomitante con la formazione di placche di amiloide-beta, suggerendo una potenziale utilità per i traccianti PET CB2 come modalità diagnostica per rilevare l'insorgenza di neuroinfiammazione.
Meccanismi unici di CBD
L'interazione del CBD con i recettori CB2 è più complessa, ma come il Δ9-THC, si ritiene che il CBD riduca la risposta infiammatoria. L'azione del CBD con il recettore CB2 è solo una delle diverse vie attraverso le quali il CBD può influire sulla neuroinfiammazione [ Tabella 2 ]. Poiché sia il CBD che il Δ9-THC modulano l'attività dei recettori accoppiati alla proteina G associati al sistema endocannabinoide, e il CBD può funzionare come un agonista parziale e antagonizza il Δ9-THC, il CBD a dosi elevate può contrastare in una certa misura gli effetti psicoattivi di Δ9 -THC. [ 77 ] Aneddoticamente, questo effetto è notato da molti consumatori di cannabis che co-ingestano il CBD.
Tavolo 2
La ricerca in corso indica un'ampia gamma di meccanismi cellulari associati a CBD e ECS. Specifici bersagli cellulari includono neuroni, cellule endoteliali, oligodendrociti e cellule microgliali [ 12 , 78 , 92 , 108 ]
Obiettivi molecolari del CBD
I bersagli molecolari del CBD, compresi i recettori cannabinoidi e non, gli enzimi, i trasportatori e le proteine di assorbimento cellulare, aiutano a spiegare l'affinità a basso legame del CBD con i recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2. Nei modelli animali, il CBD ha dimostrato la capacità di attenuare il danno cerebrale associato a condizioni neurodegenerative e / o ischemiche al di fuori dell'ECS. Il CBD sembra stimolare la plasticità sinaptica e facilita la neurogenesi che potrebbe spiegare i suoi effetti positivi sull'attenuante di comportamenti psicotici, ansiosi e depressivi. I meccanismi alla base di questi effetti coinvolgono più bersagli cellulari per elevare i livelli del fattore neurotropico derivato dal cervello (BDNF), ridurre l'attivazione della microglia e diminuire i livelli di mediatori proinfiammatori. [ 82 , 122 , 123 ]
Tossicità molto bassa di CBD negli esseri umani
A differenza delle proprietà psicoattive associate al Δ9-THC, è stato dimostrato che il CBD ha una tossicità molto bassa nell'uomo e in altre specie (vedere la sezione sulla sicurezza). Il CBD ingerito e assorbito viene rapidamente distribuito e, a causa della sua natura lipofila, può facilmente superare la barriera emato-encefalica. L'emivita terminale del CBD è di circa 9 ore ed è preferibilmente eliminata nelle urine come forma libera e glucuronide. [ 78 ]
Ricerca sul sistema endocannabinoide
La ricerca sull'ECS è in corso con fervore con scoperte di ampio respiro. I ruoli dei cannabinoidi endogeni, dei fitocannabinoidi e degli agenti farmacologici sintetici che agiscono sui vari elementi della ECS hanno un potenziale per influenzare una vasta gamma di patologie, inclusi disturbi dell'assunzione di cibo, dolore cronico, emesi, insonnia, glaucoma, gliomi, disordini motori involontari , ictus e condizioni psichiatriche come depressione, autismo e schizofrenia. [ 68 ] La ricerca sul ruolo di ECS nella risposta allo stress ha rivelato un'influenza significativa sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, il controllo della riproduzione modificando il rilascio di gonadotropina, la fertilità e comportamento sessuale.
Le restanti sezioni si concentreranno sull'ECS e sugli effetti dei phytocannabinoidi, CBD e Δ9-THC, sulla neuroinfiammazione, sulla neuroprotezione e sul loro potenziale utilizzo nel trattamento di disturbi neurologici specifici tra cui il trauma che coinvolge il sistema nervoso centrale [ 106 ]. includere esempi di benefici clinici del solo CBD e in combinazione con il Δ9-THC [ 12 , 84 ]
Benefici neuroprotettivi dei fitocannabinoidi
La ricerca sul CBD in modelli animali e umani ha mostrato numerose proprietà terapeutiche per la funzione e la protezione del cervello, sia per il suo effetto sull'ECS direttamente che per l'influenza dei cannabinoidi endogeni. In generale, il CBD ha dimostrato benefici ansiolitici, antidepressivi, antinfiammatori e neuroprotettivi e immunomodulatori. Il CBD diminuisce la produzione di citochine infiammatorie, influenza le cellule microgliali per ritornare a uno stato ramificato, preserva la circolazione cerebrale durante gli eventi ischemici e riduce i cambiamenti vascolari e la neuroinfiammazione [ 12 ].
Altri effetti del CBD
Altri effetti del CBD includono l'inibizione del trasporto del calcio attraverso le membrane, l'inibizione dell'assorbimento dell'anandamide e dell'idrolisi enzimatica e l'inibizione dell'espressione inducibile della proteina della sintasi NO e dell'attivazione del fattore nucleare (NF) -KB. Il CBD aumenta i livelli di adenosina cerebrale riducendo la ricaptazione dell'adenosina. L'adenosina aumentata è associata a neuroprotezione e diminuzione dell'infiammazione dopo trauma cerebrale. [ 7 , 16 ] Il CBD è anche noto per esercitare effetti vascolari, producendo vasodilatazione e ipotensione che può promettere come protettore contro il danno cerebrovascolare associato a ictus. [ 53 , 105 ] La CBD ha diverse caratteristiche che possono essere sfruttate per il trattamento dell'AD, compresa la prevenzione dell'eccitotossicità indotta da glutammato, la riduzione dei mediatori proinfiammatori e la capacità di eliminare le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ridurre la perossidazione lipidica. [ 16 , 32 , 48 , 59 ]
Interazioni sperimentali di recettori cannabinoidi in vitro
Sperimentalmente, le interazioni dei recettori cannabinoidi in vitro con CBD e Δ9-THC, insieme e separatamente, hanno dimostrato protezione neuronale da eccitotossicità, ipossia e privazione di glucosio; in vivo , i cannabinoidi diminuiscono la perdita neuronale dell'ippocampo e il volume dell'infarto dopo ischemia cerebrale, trauma cerebrale acuto ed eccitotossicità indotta. Questi effetti sono stati attribuiti all'inibizione della trasmissione del glutammato, alla riduzione dell'afflusso di calcio, alla ridotta attivazione microgliale e alla successiva inibizione delle cascate nocive, come la generazione del fattore-necrosi tumorale e lo stress ossidativo [ 92 ].
Delta-9-THC
Il Δ9-THC può mediare gli effetti del neurotrasmettitore serotonina diminuendo la neurotrasmissione del recettore 5-HT3. Questo può contribuire all'azione farmacologica per ridurre la nausea. Questo effetto può essere invertito a dosi più elevate o con uso cronico di Δ9-THC. [ 103 , 117 ] Gli analoghi sintetici di Δ9-THC, nabilone (Cesamet, Valeant Pharmaceuticals North America) e dronabinol (Marinol-Solvay Pharmaceuticals), sono prescritti per la soppressione della nausea e del vomito prodotti dalla chemioterapia [ 87 ] Vi è un uso limitato di Δ9-THC sintetico a causa di molteplici effetti collaterali mediati dall'attivazione di CB1 sul SNC in questa popolazione.
Effetti neuroprotettivi cerebrali di delta-9-THC
Il Δ9-THC ha anche dimostrato di proteggere il cervello da vari insulti neuronali e migliorare i sintomi della neurodegenerazione in modelli animali di SM, PD, HD, sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e AD. [ 23 , 35 , 41 ] Come CBD , Δ9-THC può offrire una protezione non ECS con effetto diretto sulle cellule neuronali e sugli elementi non neuronali all'interno del cervello. I meccanismi includono la modulazione delle trasmissioni glutammatergiche eccitatorie e la plasticità sinaptica, la modulazione delle risposte immunitarie, il rilascio di mediatori antinfiammatori, la modulazione dell'eccitabilità dei recettori N -metil-D-aspartati e il suo effetto su giunzioni a gap, calcio e antiossidanti. [ 70 ]
Malattie neurodegenerative
Panoramica
Le malattie neurodegenerative comprendono un ampio gruppo di condizioni associate a una perdita neuronale progressiva che porta a una varietà di manifestazioni cliniche. I cambiamenti istomorfologici possono includere la gliosi e la proliferazione della microglia insieme agli aggregati di proteine mal ripiegate o aberranti. Le più comuni condizioni neurodegenerative includono AD, ALS, HD, malattia del corpo di Lewy e PD.
Numerose applicazioni di CBD e delta-9-THC per malattie neurodegenerative
Numerose applicazioni per CBD e Δ9-THC per malattie neurodegenerative sono state valutate sia per il sollievo dei sintomi sia come trattamenti per i cambiamenti patologici sottostanti del tessuto neuronale. Sia il CBD che il Δ9-THC possono agire da agonisti e antagonisti su vari recettori nell'ECS. Inoltre, un'ampia gamma di recettori non ECS può essere influenzata sia da endogeni che da fitocannabinoidi [ 31 , 92 , 116 ]
Neuroprotezione per AD
L'AD è caratterizzato da una maggiore deposizione di peptidi beta-amiloide insieme all'attivazione gliale in placche senili, perdita neuronale selettiva e deficit cognitivi. I cannabinoidi sono neuroprotettivi contro l'eccitotossicità in vitro e nei pazienti con danno cerebrale acuto. Nei pazienti affetti da AD, studi cellulari su placche senili hanno mostrato l'espressione dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2, insieme a marcatori di attivazione microgliale. I neuroni di controllo CB1-positivi, tuttavia, sono in numero maggiore rispetto alle aree AD dell'attivazione microgliale. I cervelli AD hanno anche un marcato calo dell'accoppiamento del recettore della proteina G e dell'espressione della proteina del recettore CB1. Generalmente si ritiene che il cluster di microglia attivato alle placche senili sia responsabile del processo infiammatorio in atto nella malattia.
Ricerca con cannabinoidi somministrati per AD
La ricerca con cannabinoidi somministrati per AD negli animali ha dimostrato che l'agonismo CB1 è in grado di prevenire l'iperfosforilazione dei tau nei neuroni coltivati e di antagonizzare i cambiamenti cellulari e le conseguenze comportamentali nei roditori β-amiloidi. Gli antagonisti del CB2 erano protettivi negli esperimenti in vivo sottoregolando la gliosi reattiva che si verificava negli animali iniettati con β-amiloide. Inoltre, è stata inibita l'attivazione microgliale indotta da AD e la perdita dei neuroni. L'attivazione indotta da AD delle cellule microgliali coltivate, come giudicato dall'attività mitocondriale, dalla morfologia cellulare e dal rilascio del fattore di necrosi tumorale, viene attenuata dai composti dei cannabinoidi [ 60 , 92 ] Inoltre, è stato dimostrato che il Δ9-THC riduce l'agitazione che è comune in pazienti con AD grave [ 121 ].
cannabidiolo
Il CBD è efficace in un modello sperimentale di Parkinsonismo (ratti lesionati 6-idrossidopamina) agendo attraverso meccanismi antiossidanti indipendentemente dai recettori dei cannabinoidi. [ 46 ] Attenua la distonia correlata al PD, ma non il tremore, [ 47 ] in accordo con una correlazione positiva tra i livelli di CBD misurati nel putamen / globus pallidus degli utenti ricreativi di cannabis [ 50 ].
Nei ratti trattati con acido 3-nitropropionico, un inibitore della tossina del ciclo dell'acido citrico mitocondriale con conseguente progressivo deterioramento del locomotore simile a quello dei pazienti con MH, riduce l'atrofia dello striato del ratto in modo indipendente dall'attivazione dei recettori A2A dei cannabinoidi adenosinici. Al contrario, il CBD da solo non forniva protezione nei ratti trattati con malonato. [ 99 ] Uno studio clinico del 1991 che utilizzava 15 soggetti con MH riportava una dose giornaliera media di CBD di 10 mg / kg / die per paziente per 6 settimane [ 51 ] Il farmaco a base di fitocannabinoidi Sativex®, una combinazione 1: 1 di CBD e Δ9-THC, ha prodotto effetti neuroprotettivi attraverso un meccanismo mediato da CB1 e CB2 in un modello di HD. [ 115 ]
Il CBD, e in misura minore il Δ9-THC, può avere effetti sia diretti che indiretti sulle isoforme dei recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPARs α, β e γ). L'attivazione del PPAR, insieme a CB1 e CB2, media numerosi effetti analgesici, neuroprotettivi, modulatori della funzione neuronale, antiinfiammatori, metabolici, antitumorali, gastrointestinali e cardiovascolari, sia all'interno che all'esterno della ECS. Inoltre, gli agonisti PPAR-γ (gamma) sono stati utilizzati nel trattamento dell'iperlipidemia e dell'iperglicemia. Il PPAR-γ riduce la risposta infiammatoria di molte cellule cardiovascolari, in particolare le cellule endoteliali, riducendo in tal modo l'aterosclerosi. I fitocannabinoidi possono aumentare l'attività trascrizionale di ed esercitano effetti inibiti da antagonisti selettivi di PPAR-γ, aumentando così la produzione. [ 33 ]
La CBD è inoltre coinvolta nella modulazione di diversi recettori al di fuori dell'ECS. I recettori della serotonina sono stati implicati negli effetti terapeutici del CBD. In un modello di ratto, è stato osservato che il CBD stimola la neurogenesi dell'ippocampo. Gli effetti neuroprotettivi del CBD nel modello di danno cerebrale ipossico-ischemico coinvolgono i recettori A2 dell'adenosina. L'attivazione del CBD dei recettori dell'adenosina può migliorare la segnalazione dell'adenosina per mediare gli effetti anti-infiammatori e immunosoppressivi. In un modello di ratto di AD, il CBD ha attenuato gli effetti della gliosi reattiva e della successiva neurotossicità indotta da β-amiloide.
Delta-9-THC
In un modello animale di AD, il trattamento con Δ9-THC (3 mg / kg) una volta al giorno per 4 settimane con l'aggiunta di un inibitore della COX-2 ha ridotto il numero di placche beta-amiloide e di neuroni degenerati. Δ9-THC è stato utilizzato per il controllo dei sintomi di AD. Il trattamento con 2,5 mg di dronabinolo (un analogo sintetico di Δ9-THC) al giorno per 2 settimane ha migliorato significativamente il punteggio totale dell'inventario neuropsichiatrico per agitazione e comportamenti aberranti motori e notturni. [ 121 ]
Sclerosi multipla
CBD e delta-9-THC
La sclerosi multipla è una malattia autoimmune che promuove la demielinizzazione dei neuroni e il conseguente aberrante sparo neuronale che contribuisce alla spasticità e al dolore neuropatico. I cambiamenti patologici della SM comprendono neuroinfiammazione, eccitotossicità, demielinizzazione e neurodegenerazione. Queste caratteristiche patologiche condividono somiglianze con altre condizioni neurodegenerative, tra cui l'AD e l'ischemia cerebrale. La combinazione di composti antiinfiammatori, oligoprotettivi e neuroprotettivi rivolti all'ECS può offrire un trattamento sintomatico e terapeutico della SM [ 44 , 120 ].
Uso di farmaci a base di cannabis per condizioni neurodegenerative
L'uso della medicina a base di cannabis per il trattamento della SM ha una lunga storia e la sua interazione con la ECS condivide molte delle stesse vie di altre condizioni neurodegenerative. [ 55 ] Nei modelli di MS sperimentale, la stimolazione dei recettori CB1 e CB2 è stata dimostrato di essere utile contro il processo infiammatorio, prestando supporto ai primi risultati che mostrano che gli individui con SM hanno una riduzione della frequenza delle ricadute quando fumano marijuana. [ 22 ]
Dichiarazione dell'American Academy of Neurology sulla marijuana medica
Nel 2014, l'American Academy of Neurology (AAN) ha pubblicato un articolo di 34 studi che esamina l'uso della marijuana medica (come estratti, piante intere e fitocannabinoidi sintetici) per possibili benefici neurologici clinici. Hanno trovato un forte sostegno per i sintomi della spasticità e del dolore correlato alla spasticità, escludendo il dolore neuropatico nella ricerca usando estratti di cannabis orale. Hanno riportato un supporto inconcludente per i sintomi di disfunzione urinaria, tremore e discinesia. Questo studio è stato successivamente utilizzato per formare una dichiarazione di consenso per la loro società. Nell'articolo hanno concluso i loro risultati sulla base della forza della ricerca riportata [ Tabella 3 ]. [ 66 ]
Tabella 3
Conclusioni della sottocommissione dell'American Academy of Neurology (AAN) revisione sistematica sulla marijuana medica nelle malattie neurologiche pubblicata nel 2014 [ 66 ]
Modelli animali MS che utilizzano delta-9-THC
Sono stati utilizzati modelli animali MS che utilizzano l'encefalomielite autoimmune (EAE) che dimostrano demielinizzazione, neuroinfiammazione e disfunzione neurologica associata a infiltrazione di cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale compatibili con la malattia umana. In alcuni tipi di modelli murini di spasticità di MS, è stato dimostrato che il Δ9-THC migliora la spasticità e i tremori. [ 114 ] L'attivazione del sistema ECS nella SM (e EAE) sembra limitare il danno neuronale sottoregolando i recettori dei cannabinoidi inibendo le sinapsi del GABA come un'azione protettiva per ridurre il danno eccitotossico neuronale. La sovraregolazione del tono dell'endocannabinoide protegge i neuroni dall'eccitotossicità in parallelo con un effetto terapeutico in un modello murino di SM.
Prove sull'uomo usando Δ9-THC per la SM
Finora, studi sull'uomo con pazienti con SM sono stati miscelati usando solo 9-THC. In uno studio di 15 settimane con una dose tollerata di 9-THC, i soggetti hanno ridotto l'incontinenza urinaria e un follow-up di 12 mesi ha dimostrato un effetto antispastico. [ 3 , 36 ] Tuttavia, i successivi studi clinici non hanno dimostrato alcun effetto su progressione della malattia dopo trattamento a lungo termine con 9-THC. [ 126 , 127 ]
Il CBD agisce specificamente per migliorare la segnalazione di adenosina che aumenta l'adenosina extracellulare, non l'AG-2. Gli effetti neuroprotettivi del CBD nel danno cerebrale ipossico-ischemico coinvolgono anche i recettori A2 dell'adenosina. In particolare, il CBD diminuisce l'infiammazione nei modelli acuti di lesione e in un modello virale di SM attraverso i recettori di adenosina A2. [ 15 , 18 , 72 , 78 ] CBD migliora anche la gravità della malattia attenuando la neuroinfiammazione e il danno assonale attraverso un effetto sull'oligodendrocita cellule progenitrici (OPC) che possono essere utilizzate per differenziarsi in nuovi oligodendrociti mielinici. Gli OPC sono altamente vulnerabili all'infiammazione e allo stress ossidativo. L'infiammazione contribuisce a malattie demielinizzanti come la SM. Gli studi sui cannabinoidi sintetici hanno dimostrato che possono proteggere gli OPC possibilmente controllando la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) che modula la risposta agli stimoli infiammatori. [ 79 ]
Gli studi clinici positivi umani condotti da GW Pharmaceuticals hanno permesso che il farmaco Sativex® venisse commercializzato per la spasticità della SM in 16 paesi al di fuori degli Stati Uniti. Si tratta di uno spray orale-mucoso contenente un rapporto 1: 1 di Δ9-THC e CBD estratti dalla pianta, con antispasmodico e proprietà analgesiche dimostrate efficaci per i pazienti con SM. La capacità di modificare il dolore può essere attribuita ad una regolazione mediata dal recettore CB dei neuroni sovraginali GABAergici e glutammatergici. I risultati di questi studi sono stati citati nella revisione dell'AAN [ 22 ].
Una meta-analisi nel 2007 ha riportato che i farmaci a base di recettori CB erano superiori al placebo nel trattamento del dolore neuropatico correlato alla SM. [ 58 , 78 , 93 , 94 , 121 ] Questa analisi ha valutato 18 studi che includevano Sativex® ( n = 196), CBD ( n = 41) e dronabinolo, Marinol®, solo Δ9-THC ( n = 91). È stato riportato che Sativex® ha l'effetto maggiore di ridurre il dolore neuropatico a 1,7 ± 0,7 punti ( P = 0,018), in una scala da 0 a 10. CBD 1,5 ± 0,7 ( P = 0,044), dronabinolo 1,5 ± 0,6 ( P = 0,013 ) erano leggermente inferiori e tutti i cannabinoidi riuniti insieme 1,6 ± 0,4 ( P <0,001) e placebo 0,8 ± 0,4 punti ( P = 0,023). Il capogiro è stato l'evento avverso più comunemente osservato con un'incidenza leggermente maggiore nello spray buccale Sativex® CBD / THC. Nel complesso, la risposta analgesica ai cannabinoidi è stata generalmente mantenuta nel tempo, almeno per il periodo di follow-up di 6-10 settimane. [ 58 ] Diversi studi preclinici hanno utilizzato il CBD, sia per spasticità sia per dolore neurogenico, per aumentare i trattamenti farmacologici esistenti. Sono necessari ulteriori studi clinici sull'uomo che utilizzano CBD per la SM.
Trauma neuropsichiatrico e cerebrale
cannabidiolo
Il CBD è riconosciuto come fitocannabinoide non psicoattivo. Sia gli studi sull'osservazione umana che quelli sugli animali, tuttavia, hanno dimostrato un'ampia gamma di effetti terapeutici per diversi disturbi neuropsichiatrici. Il CBD ha effetti positivi sull'attenuazione di comportamenti psicotici, ansiosi e depressivi. I meccanismi sembrano essere correlati al beneficio del CBD per fornire una neuroprotezione e un'inibizione delle risposte neuroinfiammatorie eccessive nelle malattie e condizioni neurodegenerative. Le caratteristiche comuni che coinvolgono i meccanismi neuroprotettivi influenzati dallo stress ossidativo del CBD, dai mediatori immunitari e dai fattori neurotrofici sono anche importanti in condizioni come il disturbo post-traumatico da stress (PTSD), la sindrome postconcussione, la depressione e l'ansia. Molti studi confermano che la funzione dell'ECS è marcatamente aumentata in risposta a eventi patogeni come il trauma. Questo fatto, oltre a numerosi studi su modelli sperimentali di traumi cerebrali, supporta il ruolo dei cannabinoidi e le loro interazioni con CB1 e CB2 come parte dei meccanismi di compensazione e riparazione del cervello dopo l'infortunio. Studi su animali indicano che la somministrazione di lesioni posturali della CBD esogena riduce il danno cerebrale a breve termine migliorando l'attività metabolica cerebrale, riducendo il danno emodinamico cerebrale e diminuendo l'edema cerebrale e le convulsioni. Si ritiene che questi benefici siano dovuti alla capacità del CBD di aumentare l'anandamide. [ 109 ]
Trattamento con CBD
Il trattamento con CBD può anche diminuire l'intensità e l'impatto dei sintomi comunemente associati al DPTS, compresa l'ansia cronica in ambienti stressanti. [ 11 ] L'esposizione allo stress può innescare ansia nei pazienti con PTSD e ricordare loro esperienze traumatiche. Negli studi sull'uomo, i soggetti introdotti in contesti spaventosi hanno mostrato una diminuzione dell'ansia post-test quando trattati con CBD. [ 5 ] Un caso clinico ha dimostrato che la terapia con resina di cannabis contenente CBD ha contribuito a indurre una significativa riduzione dei sintomi di ansia e depressione in un paziente sofferente da PTSD. [ 96 ] Riducendo l'ansia indotta, il CBD può aiutare a regolare gli effetti negativi associati al PTSD. Nei modelli di roditori, il CBD ha effettivamente bloccato la formazione di memorie paurose. [ 112 , 113 ] Il CBD può essere una strategia efficace per combattere l'acquisizione della memoria di paura del PTSD a causa dei suoi effetti diretti che diminuiscono la gravità della memoria traumatica. Gli studi sui ratti mostrano anche il potenziale del CBD nell'estinzione della memoria della paura, dimostrato attraverso una significativa diminuzione del tempo di congelamento quando ri-esposti a una situazione di ansia. [ 91 ] Il trattamento con CBD ha anche dimostrato di attenuare i ricordi contestuali associati all'esperienza passata in murino esperimenti, mostrando la capacità del CBD di distruggere i ricordi dannosi. [ 1 ]
Proprietà antidepressive e neuroprotettive
Gli antidepressivi, usati per il trattamento della depressione e alcuni disturbi d'ansia, possiedono anche numerose proprietà neuroprotettive, come la prevenzione della formazione di placche amiloidi, l'innalzamento dei livelli di BDNF, la riduzione dell'attivazione della microglia e la diminuzione dei livelli di mediatori proinfiammatori. [ 82 ] Allo stesso modo, Il CBD riduce la produzione di citochine infiammatorie, l'attivazione di cellule microgliali e l'infiltrazione di leucociti cerebrali [ 79 ].
Modelli di ratto; efficacia del CBD nei disturbi neurocomportamentali
Nei modelli di ratto di disturbi neurocomportamentali, il CBD ha dimostrato attenuazione delle risposte autonome acute evocate dallo stress, inducendo effetti ansiolitici e antidepressivi attivando i recettori 5HT1A in un modo simile al buspirone farmaceutico approvato per alleviare l'ansia e la depressione negli esseri umani. [ 114 ] CBD attenua sperimentalmente la diminuzione della neurogenesi dell'ippocampo e della densità delle dendriti indotte dallo stress cronico e impedisce l'attivazione della microglia in un modello farmacologico di schizofrenia. Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con CBD ha riportato un miglioramento clinico significativo simile all'amisulpride antipsicotico, ma con minori effetti collaterali. [ 69 ] La modulazione dell'autofagia e una maggiore sopravvivenza neuronale sono state riportate utilizzando il CBD in modelli sperimentali neurodegenerativi, suggerendo benefici di CBD per sintomi psichiatrici / cognitivi associati alla neurodegenerazione [ 10 ].
Studi di imaging umano correlati con CBD
Studi di imaging umano hanno dimostrato che la CBD colpisce le aree cerebrali coinvolte nella neurobiologia dei disturbi psichiatrici. Uno studio ha dimostrato che una singola dose di CBD, somministrata per via orale in volontari sani, altera l'attività di riposo nelle aree del cervello limbico e paralimbico diminuendo l'ansia soggettiva associata alla procedura di scansione. [ 24 , 39 ] Il CBD ha ridotto l'attività dell'amigdala di sinistra - complesso ippocampale, ipotalamo e corteccia cingolata posteriore mentre si aumenta l'attività del giro parahippocampale sinistro rispetto al placebo. In volontari sani trattati con CBD e sottoposti a una presentazione di volti paurosi, si è verificata una diminuzione dell'attività dell'amigdala e delle cingulate anteriori e posteriori della corteccia cingolata e un'interruzione nella connettività della corteccia cingolata dell'amigdala anteriore. Negli esseri umani sani, il CBD ha invertito gli effetti ansiogeni del Δ9-THC e ridotto l'ansia in un compito simulato di parlare in pubblico. [ 5 , 24 , 39 ]
tetraidrocannabinolo
È interessante notare che il THC, somministrato prima di un insulto traumatico in studi di casi umani e modelli animali, ha avuto effetti neuroprotettivi misurabili. In uno studio retrospettivo di 3 anni su pazienti che avevano riportato una lesione cerebrale traumatica (TBI), è stata riportata una diminuzione della mortalità in soggetti con schermo positivo per Δ9-THC. Nei modelli murini di lesione del SNC, la somministrazione precedente di Δ9-THC ha fornito una protezione contro i danni. [ 105 ]
Sollievo dall'ansia negli umani
Per il sollievo dall'ansia nell'uomo, la variabilità delle risposte alla cannabis dipende da molteplici fattori, come le concentrazioni relative di Δ9-THC e di altri fitocannabinoidi. Gli studi hanno trovato che il Δ9-THC facilita l'estinzione della paura [ 2 , 45 ] Il 9-THC interrompe il riconsolidamento di una memoria di paura in un modo dipendente dall'attivazione di CB1. [ 19 ] Nell'uomo, il dronabinol orale (sintetico 9-THC) previene il recupero della paura. In generale, le condizioni associate allo stress cronico sembrano rispondere positivamente ai fitocannabinoidi. Studi su modelli di ratto hanno riportato che i cannabinoidi prevengono gli effetti dello stress acuto sull'apprendimento e la memoria e migliorano le misure neuroplasticità, comportamentali e neuroendocrine dell'ansia e della depressione [ 1 , 8 , 17 , 91 , 96 , 107 , 112 , 123 , 128 ].
Cancro
CBD e THC
Il cancro è una malattia caratterizzata dalla divisione incontrollata delle cellule e dalla loro capacità di diffusione. Nuovi agenti antitumorali sono spesso testati per la loro capacità di indurre apoptosi e mantenere una popolazione cellulare allo stato stazionario. Nei primi anni '70, i fitocannabinoidi hanno dimostrato di inibire la crescita del tumore e prolungare la vita dei topi con adenocarcinoma polmonare. Studi successivi hanno dimostrato che i cannabinoidi hanno inibito la crescita delle cellule tumorali e indotto l'apoptosi modulando diverse vie di segnalazione cellulare in cellule di glioma, linfoma, prostata, seno, pelle e pancreas pure [ 26 , 76 ].
Utilità per glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme (GBM) è la classe più frequente di tumori cerebrali primitivi maligni. Sia gli studi sugli animali che sull'uomo hanno dimostrato che sia il Δ9-THC che il CBD, combinati e separatamente, hanno significative azioni antitumorali sulla crescita delle cellule tumorali del GBM. Il meccanismo dell'azione antitumorale di Δ9-THC è attraverso la segnalazione e l'upregulation correlati allo stress ER dei coactivator trascrizionali che promuovono l'autofagia. [ 13 , 14 , 101 , 102 ]
Il CBD riduce la crescita di diversi xenotrapianti tumorali
È stato anche dimostrato che il CBD riduce la crescita di diversi tipi di xenotrapianti tumorali inclusi i gliomi. Si ritiene che il meccanismo d'azione del CBD sia un aumento della produzione di ROS nelle cellule di glioma, inducendo citotossicità o apoptosi e autofagia. [ 71 , 74 , 75 , 76 ] Il CBD è in grado di inibire l'invasione delle cellule tumorali e la metastasi mediata dall'inibizione dell'epidermide fattore di crescita, NF-KB e vie mTOR. La via di segnalazione mTOR agisce come regolatore centrale del metabolismo cellulare, della crescita, della proliferazione e della sopravvivenza ed è fondamentale per la soppressione dei tumori.La CBD riduce anche l'angiogenesi attraverso azioni sia sul tumore che sulle cellule endoteliali [ 111 ] La somministrazione combinata di THC e CBD viene attualmente esplorata terapeuticamente in studi sull'uomo. [ 26 , 71 , 110 , 111 ]
Nel febbraio 2017, GW Pharmaceuticals ha annunciato risultati positivi da uno studio clinico di fase 2 controllato verso placebo sulla combinazione di farmaci brevettati di Δ9-THC e CBD in 21 pazienti con GBM ricorrente. I risultati hanno mostrato un tasso di sopravvivenza del gruppo di trattamento dell'83% rispetto al 53% dei pazienti nella coorte placebo ( P = 0,042). La sopravvivenza mediana è stata superiore a 550 giorni rispetto ai 369 giorni nel gruppo placebo. GW Pharmaceuticals ha successivamente ricevuto la designazione di farmaco orfano dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per la combinazione di Δ9-THC e CBD per il trattamento del glioma maligno. [ 47 ]
Epilessia intrattabile
cannabidiolo
Rapporti sull'uso di cannabis nel trattamento dell'epilessia risalgono al 1800 aC. Rapporti scientifici compaiono nel 1881 da neurologi che usano la canapa indiana per trattare l'epilessia con un successo drammatico [ 104 ] L'uso della terapia della cannabis per il trattamento dell'epilessia diminuisce con l'introduzione del fenobarbital e della fenitoina e il passaggio delle leggi che vietano l'uso di marijuana negli Stati Uniti.
Esperimenti con Δ9-THC hanno dimostrato un'ipereccitabilità del rimbalzo nel sistema nervoso centrale nei topi, con maggiore eccitabilità neuronale e maggiore sensibilità alle convulsioni e non è stato utilizzato nella maggior parte dei trial di epilessia intrattabile. La CBD, tuttavia, produce effetti antiepilettiformi e anticonvulsivanti in entrambi i modelli in vitro e in vivo . [ 64 , 51 , 61 , 62 , 63 , 85 ]
Più recentemente, nel 1980, Cunha et al ., Hanno pubblicato uno studio in doppio cieco che ha valutato il CBD per l'epilessia intrattabile in 16 pazienti con crisi epilettiche. Ogni paziente ha ricevuto 200-300 mg al giorno di CBD o placebo insieme a farmaci antiepilettici per un massimo di 4 mesi. [ 25 ] Hanno trovato nel gruppo di trattamento 7 su 8 risposto con un minor numero di convulsioni. Nel gruppo placebo 1 su 8 ha risposto con un minor numero di convulsioni. [ 25 , 124 , 129 ] Da quando è stato pubblicato questo rapporto, c'è stato un rinnovato interesse per la marijuana medica per uso clinico, ma la maggior parte degli studi sono casi clinici isolati e piccoli studi clinici. Tutto ciò suggerisce che il CBD, il composto non psicoattivo della cannabis, potenzialmente possa essere utile per controllare le convulsioni refrattarie ai farmaci.
Come per la maggior parte delle ricerche sui cannabinoidi fino ad oggi, condurre studi può essere difficile a causa dell'accesso legale limitato agli estratti di marijuana e fitocannabinoidi di qualità medica. La CBD derivata dalla canapa, tuttavia, ha recentemente sperimentato una minore regolazione e, di conseguenza, la ricerca che ha utilizzato il CBD per l'epilessia refrattaria ha subito un risorgere.
I CBD riducono l'iperattività neuronale nell'epilessia
L'effetto complessivo del CBD sembra determinare una riduzione dell'iperattività neuronale nell'epilessia. [ 20 , 56 ] Come discusso in precedenza, il recettore CB1 è un recettore presinaptico accoppiato a proteine G che attiva canali voltaggio-dipendenti del calcio e migliora la conduzione del canale del potassio in terminali presinaptici. Mentre il Δ9-THC si lega direttamente ai recettori CB1, il CBD ha effetti indiretti aumentando l'espressione di anandamide endogena. L'anandamide influenza l'eccitabilità nelle reti neuronali attivando il canale cationico del potenziale transitorio (TRP). La regolazione del CBD dell'omeostasi del Ca2 + attraverso diversi meccanismi può contribuire a queste azioni, in particolare per le crisi parziali o generalizzate [ 62 ].
Cannabinoidi endogeni
I cannabinoidi endogeni sembrano influenzare l'iniziazione, la propagazione e la diffusione delle convulsioni. Gli studi hanno identificato difetti nell'ECS in alcuni pazienti con disturbi convulsivi refrattari, in particolare con bassi livelli di anandamide e ridotto numero di recettori CB1 nel CSF e nella biopsia tissutale. [ 97 ] Inoltre, l'ECS è fortemente attivato da convulsioni e la sovraregolazione di L'attività del recettore CB1 ha effetti di antisezione [ 27 ].
L'azienda farmaceutica, GW Pharmaceuticals, sta attualmente sviluppando il farmaco CBD, Epidiolex® che è un estratto di CBD purificato a base di olio 99% proveniente dalla pianta di cannabis. I risultati di uno studio recente in aperto (senza un controllo placebo) in 137 persone con epilessia resistente al trattamento hanno indicato che 12 settimane di Epidiolex® hanno ridotto il numero mediano di convulsioni del 54%. [ 29 , 30 ] In particolare, soggetti in questo lo studio variava da 2 a 26 anni con un'età media di 11. Il dosaggio per CBD (Epidiolex®) era di 2-5 mg / kg al giorno, titolato fino a intolleranza o fino a una dose massima di 25 mg / kg o 50 mg / kg al giorno (dipende dal sito di studio). Sebbene questo studio abbia ricercato esclusivamente effetti sull'incidenza di crisi, nessuna evidenza suggerisce che gli effetti di antisezione della CBD siano limitati al trattamento di questa condizione. Altri studi in aperto di Epidiolex® sono in corso negli Stati Uniti Attualmente, la FDA statunitense ha dato il permesso di usare questo farmaco per "uso compassionevole" per un numero limitato di soggetti con sindromi da epilessia resistenti al trattamento come la sindrome di Lennox-Gastaut (a epilessia ad esordio infantile, resistente al trattamento caratterizzata da molteplici tipi di convulsioni e ritardo dello sviluppo) nei bambini e negli adulti e nella sindrome di Dravet (una grave epilessia mioclonica dell'infanzia) nei bambini. Sono anche in corso lo sviluppo di forme sintetiche di CBD per trattare il sequestro e altri disturbi rispondenti al CBD del fitocannabinoide.
Nonostante i dati preclinici di GW Pharmaceutical e aneddotiche sull'efficacia della cannabis nel trattamento dell'epilessia, una revisione Cochrane del 2014 ha concluso che "al momento non si possono trarre conclusioni attendibili sull'efficacia dei cannabinoidi come trattamento per l'epilessia." ha notato che questa conclusione era dovuta principalmente alla mancanza di dati adeguati da studi randomizzati e controllati di Δ9-THC, CBD o di qualsiasi altro cannabinoide in combinazione. [ 28 , 38 , 43 , 83 ]
Sicurezza
Una revisione completa della sicurezza e degli effetti collaterali della CBD nel 2016 sugli studi su animali e sull'uomo ha descritto un eccellente profilo di sicurezza della CBD nell'uomo a un'ampia gamma di dosi. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati: stanchezza, diarrea e cambiamenti di appetito / peso. [ 57 ] In studi comparativi con altri medicinali usati per il trattamento di queste condizioni mediche, il CBD ha avuto anche un profilo di effetti collaterali molto favorevole. La CBD ha interazioni con enzimi metabolici (farmaci) comuni, appartenenti alla famiglia del citocromo P450. Pertanto, devono essere considerate le interazioni con i trasportatori di farmaci e le interazioni con i farmaci. [ 6 ]
CBD: profilo di sicurezza migliore rispetto ad altri cannabinoidi
Il CBD ha anche un profilo di sicurezza migliore rispetto ad altri cannabinoidi, come il THC. Ad esempio, alte dosi di CBD (fino a 1500 mg / die) sono ben tollerate negli animali e nell'uomo. Contrariamente al THC, il CBD non altera la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna o la temperatura corporea, non induce catalessia, né altera le funzioni psicomotorie o psicologiche. [ 92 ] Questo profilo di sicurezza migliorato può essere il risultato della sua mancanza di proprietà dirette di agonista a recettori cannabinoidi. [ 4 ]
Nabilone analogico sintetico
Un analogo sintetico di Δ9-THC, nabilone (Cesamet ™, Valeant Pharmaceuticals North America), è stato approvato nel 1981 per la soppressione della nausea e del vomito prodotti dalla chemioterapia. Il Δ9-THC sintetico, il dronabinolo (Marinol®, Solvay Pharmaceuticals), è stato successivamente autorizzato nel 1985 come antiemetico e nel 1992 come stimolante dell'appetito. La capacità di Δ9-THC di stimolare il recettore CB1 è paradossalmente sia la ragione principale per cui, sia l'inconveniente, il suo uso terapeutico. Infatti, come discusso di seguito, gli effetti psicotropi e il potenziale rischio di effetti collaterali cardiaci, tolleranza e dipendenza, limitano l'applicazione di Δ9-THC come sintetico o da una fonte vegetale in molte applicazioni terapeutiche. [ 87 ]
Effetti collaterali
La revisione 2014 dell'AAN di 34 articoli sulla SM che utilizzavano cannabinoidi di varie forme ha rilevato diversi effetti avversi. I sintomi riportati comprendevano nausea, aumento della debolezza, cambiamenti comportamentali o dell'umore (o entrambi), ideazione suicidaria o allucinazioni, capogiri o sintomi vasovagali (o entrambi), affaticamento e sensazione di intossicazione. Psicosi, disforia e ansia erano associate a concentrazioni più elevate di THC. Tuttavia, nessuna fatalità diretta o overdose è stata attribuita alla marijuana, anche negli utenti ricreativi di marijuana sempre più potenti probabilmente a causa della mancanza di recettori endocannabinoidi nel tronco cerebrale. [ 66 ]
In una recente modifica delle regole da parte dell'Agenzia mondiale antidoping o WADA, il CBD non sarà più elencato come sostanza vietata per la competizione sportiva internazionale per il 2018. L'agenzia ha osservato che il Δ9-THC sarà comunque proibito. La WADA emanò questa sentenza secondo la quale la CBD estratta dalle piante di cannabis può ancora contenere diverse concentrazioni di THC. [ 119 ] Il CBD estratto dalla pianta di canapa ha per definizione <0,3% Δ9-THC.
dosaggio
È al di fuori dello scopo di questa revisione fornire raccomandazioni di dosaggio significative per CBD o Δ9-THC. Come altri cannabinoidi, il CBD produce curve dose-risposta a forma di campana e può agire con diversi meccanismi in base alla sua concentrazione o alla presenza simultanea di altri ligandi cannabinoidi [ 11 , 70 ] In generale, a causa delle notevoli proprietà psicoattive di Δ9-THC , il range della dose terapeutica è limitato da effetti collaterali. Con attualmente 850 marchi di prodotti CBD derivati dalla marijuana e 150 prodotti derivati dalla canapa sul mercato e un numero ancora maggiore di vari estratti di Δ9-THC e piante di marijuana coltivate per produrre una concentrazione massima di Δ9-THC, le raccomandazioni di dosaggio universali sono quasi impossibile.
Prescrivere la marijuana medica
In definitiva, prescrivere la marijuana medica sia come trattamento primario che come terapia aggiuntiva richiederà un'estrema cura e conoscenza degli obiettivi e delle aspettative del paziente in merito al trattamento. Gli Stati che hanno autorizzato la marijuana medica hanno generalmente richiesto corsi di formazione e certificazione delle competenze prima di prescrivere. Ci sono domande generali di screening che dovrebbero essere considerate prima di raccomandare la marijuana a un paziente. Come minimo, queste domande dovrebbero includere quanto segue: [ 118 ]
• C'è documentazione che il paziente ha avuto il fallimento di tutti gli altri farmaci convenzionali per trattare il suo disturbo?
• Hai consigliato il paziente (documentato dal consenso informato firmato del paziente) in merito ai rischi medici dell'uso di marijuana - medici, psicologici e sociali (come la compromissione delle capacità di guida o di lavoro) e l'abitudine all'abitudine?
• Il tuo paziente ha una storia di marijuana usata in modo improprio o altre prescrizioni psicoattive e che provocano assuefazione e droghe illegali?
• Volete test periodici di droga?
• Conoscerai il contenuto di standardizzazione e potenza della marijuana medica da usare e se è privo di contaminanti?
Approvazioni della FDA
La FDA ha approvato le droghe sintetiche Cesamet®, Marinol® e Syndros® per usi terapeutici negli Stati Uniti. Le indicazioni postate dalla FDA comprendono nausea e il trattamento dell'anoressia associata alla perdita di peso nei pazienti con AIDS. Marinol® e Syndros® includono il principio attivo dronabinol, un delta-9-THC sintetico. Cesamet® contiene il principio attivo nabilone che ha una struttura chimica simile al THC ed è anche derivato sinteticamente. Sebbene questi farmaci siano spesso citati nella ricerca clinica umana, il loro uso generale è limitato in base agli effetti collaterali e ai limiti di indicazione.
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CONCLUSIONE
Sebbene le leggi federali e statali siano incoerenti sulla legalità della produzione di cannabis, i suoi benefici per la salute sempre più documentati rendono ancora una volta rilevante in medicina. La ricerca attuale indica che i fitocannabinoidi hanno un potente potenziale terapeutico in una varietà di disturbi principalmente attraverso la loro interazione con l'ECS. La CBD è di particolare interesse a causa delle sue ampie capacità e della mancanza di effetti collaterali in una varietà di condizioni e malattie neurologiche.
Legalizzazione della marijuana in molti stati: bisogno di educazione
A causa della rapida legalizzazione della marijuana medica da parte della maggioranza delle legislature statali negli Stati Uniti, i medici si trovano di fronte a una mancanza di istruzione formale e conoscenze di base sulle possibili indicazioni, effetti collaterali, interazioni e dosaggio quando prescrive la marijuana medica. A causa delle restrizioni federali sulla ricerca umana negli Stati Uniti, ci manca il numero e la qualità delle prove umane tipicamente utilizzate quando si prescrive un farmaco. Questa revisione dei benefici neurologici dei fitocannabinoidi ha dimostrato significativi benefici per la neuroprotezione e la riduzione della malattia in un'ampia varietà di malattie e condizioni neurologiche nell'uomo.
Supporto finanziario e sponsorizzazione
Nil.
Conflitto di interessi
Gli Autori riportano i seguenti conflitti: Università di Pittsburgh Medical Center - Datore di lavoro, National Football League - Consulente medico - Consulente non retribuito, Pittsburgh Steelers Football Club - Consulente medico - Consulente non retribuito, World Wrestling Entertainment Corporation - Consulente retribuito, Applicazioni ImPACT , INC (esame immediato post-concussione e test cognitivo) - Azionista, Consigliere di amministrazione, Scienze CV - Azionista.
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Riconoscimento
Dennis e Rose Heindl, Nelson e Claudia Peltz Mylan Labs Foundations, Lewis Topper, Shirley Mundel, John e Cathy Garcia e la fondazione Neuroscience Research.
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Le note
http://surgicalneurologyint.com/Review-of-...tocannabinoids/
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RIFERIMENTI
1. Abush H, Akirav I. I cannabinoidi migliorano le menomazioni indotte dallo stress cronico alla plasticità sinaptica e alla memoria a breve termine. Neuropsychopharmacology. 2013; 38 : 1521-34. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
2. Aso E, Juves S, Maldonado R, Ferrer I. L'agonista del recettore cannabinoide CB2 migliora il fenotipo di tipo Alzheimer in topi beta PP / PS1. J Alzheimer Dis. 2013; 35 : 847-58. [ PubMed ]
3. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, et al. I cannabinoidi controllano la spasticità e il tremore in un modello di sclerosi multipla. Natura. 2000; 404 : 84-7. [ PubMed ]
4. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Zuardi AW, Crippa AJ. Sicurezza ed effetti collaterali del cannabidiolo: un costituente della Cannabis sativa. Curr Drug Saf. 2011; 6 : 237-49. [ PubMed ]
5. Bergamaschi MM, Queiroz RHC, Chagas MHN, de Oliveira DCG, De Martinis BS, Kapczinski F, et al. Il cannabidiolo riduce l'ansia indotta dal parlare in pubblico simulata nei pazienti naïve alla nausea. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 : 1219-26. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
6. Bih CI, Chen T, Nunn AV, Bazelot M, Dallas M, Whalley BJ. Obiettivi molecolari del cannabidiolo nei disordini neurologici. Neurotherapeutics. 2015; 12 : 699-730. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
7. Borea PA, Gessi S, Merighi S, Vincenzi F, Varani K. Sovrapproduzione patologica: il lato negativo dell'adenosina. Br J Pharmacol. 2017; 174 : 1945-60. [ PubMed ]
8. Bredt DS, Furey ML, Chen G, Lovenberg T, Drevets WC, Manji HK. Tradurre i biomarcatori della depressione per migliorare le terapie mirate. Neurosci Biobehav Rev. 2015; 59 : 1-15. [ PubMed ]
9. Brown AJ. Nuovi recettori cannabinoidi. Br J Pharmacol. 2007; 152 : 567-75. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
10. Campos AC, Fogaça MV, Scarante FF, Joca SRL, Vendite AJ, Gomes FV, et al. Meccanismi plastici e neuroprotettivi coinvolti negli effetti terapeutici del cannabidiolo nei disturbi psichiatrici. Front Pharmacol. 2017; 8 : 269. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
11. Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, Del Bel EA, Guimarães FS. Meccanismi multipli coinvolti nel potenziale terapeutico ad ampio spettro del cannabidiolo nei disturbi psichiatrici. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012; 367 : 3364-78. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
12. Camposa AC, Fogac MV, Sonegoa AB, Guimarãesa FS. Cannabidiolo, neuroprotezione e disturbi neuropsichiatrici. Pharmacol Res. 2016; 112 : 119-27. [ PubMed ]
13. Carracedo A, Gironella M, Lorente M, Garcia S, Guzman M, Velasco G, et al. I cannabinoidi inducono l'apoptosi delle cellule tumorali pancreatiche attraverso i geni correlati allo stress del reticolo endoplasmatico. Cancer Res. 2006; 66 : 6748-55. [ PubMed ]
14. Carracedo A, Lorente M, Egia A, Blazquez C, Garcia S, Giroux V, et al. La proteina p8 regolata dallo stress media la ptosi indotta dai cannabinoidi delle cellule tumorali. Cancer Cell. 2006; 9 : 301-12. [ PubMed ]
15. Cassan C, Liblau RS. Tolleranza immunitaria e controllo dell'autoimmunità del SNC: dai modelli animali ai pazienti con SM. J Neurochem. 2007; 100 : 883-92. [ PubMed ]
16. Castillo A, Tolóna MR, Fernández-Ruizb, J, Romeroa J, Martinez-Orgadoa J. L'effetto neuroprotettivo del cannabidiolo in un modello in vitro del neonato danno cerebrale ipossico-ischemico nei topi è mediato dai recettori CB2 e adenosina. Neurobiolo Dis. 2010; 37 : 434-40. [ PubMed ]
17. Castren E. Plasticità della rete neuronale e recupero dalla depressione. JAMA Psychiatry. 2013; 70 : 983-9. [ PubMed ]
18. Centonze D, Bari M, Rossi S, Prosperetti C, Furlan R, Fezza F, et al. Il sistema endocannabinoide è disregolato nella sclerosi multipla e nell'encefalomielite autoimmune sperimentale. Cervello. 2007; 130 (Pt 10): 2543-53. [ PubMed ]
19. Chen RQ, Zhang J, Fan N, Teng ZQ, Wu Y, Yang HW, et al. I deficit sinaptici e di memoria causati da CT (9) -THC sono mediati dalla segnalazione di COX-2. Cellula. 2013; 155 : 1154-65. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
20. Consroe P, Benedito MA, Leite JR, Carlini EA, Mechoulam R. Effetti del cannabidiolo sulle convulsioni comportamentali causate da farmaci convulsivi o correnti nei topi. Eur J Pharmacol. 1982; 83 : 293-8. [ PubMed ]
21. Consroe P, Laguna J, Allender J, Snider S, Stern L, Sandyk R, et al. Sperimentazione clinica controllata del cannabidiolo nella malattia di Huntington. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 40 : 701-8. [ PubMed ]
22. Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery W, Pertwee R. Gli effetti percepiti della cannabis affumicata su pazienti con sclerosi multipla. Eur Neurol. 1997; 38 : 44-8. [ PubMed ]
23. Consroe P, Sandyk R, Snider SR. Valutazione open label del cannabidiolo nei disordini del movimento distonico. Int J Neurosci. 1986; 30 : 277-82. [ PubMed ]
24. Crippa JA, Zuardi AW, Garrido GE, Wichert-Ana L, Guarnieri R, Ferrari L, et al. Effetti del cannabidiolo (CBD) sul flusso sanguigno cerebrale regionale. Neuropsychopharmacology. 2004; 29 : 417-26. [ PubMed ]
25. Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimentel G, Gagliardi, et al. Somministrazione cronica di cannabidiolo a volontari sani e pazienti epilettici. Farmacologia. 1980; 21 : 175-85. [ PubMed ]
26. De Petrocellis L, Ligresti A, Schiano Moriello A, Iappelli M, Verde R, Stott CG, et al. I cannabinoidi non-THC inibiscono la crescita del carcinoma della prostata in vitro e in vivo : effetti pro-apoptotici e meccanismi sottostanti. Br J Pharmacol. 2013; 168 : 79-102. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
27. Deshpande LS, Blair RE, Ziobro JM, Sombati S, Martin BR, DeLorenzo RJ. Gli endocannabinoidi bloccano lo stato epilettico nei neuroni ippocampali in coltura. Eur J Pharmacol. 2007; 558 : 52-9. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
28. Devinsky O, Cilio MR, Croce H, Fernandez-Ruiz J, Francese J, Hill C, et al. Cannabidiolo: farmacologia e potenziale ruolo terapeutico nell'epilessia e in altri disturbi neuropsichiatrici. Epilepsia. 2014; 55 : 791-802. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
29. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. Cannabidiolo in pazienti con epilessia resistente al trattamento: uno studio interventistico in aperto. Lancet Neurol. 2016; 15 : 270-8. [ PubMed ]
30. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Prova del cannabidiolo per crisi convulsive resistenti ai farmaci nella sindrome di Dravet. N Engl J Med. 2017; 376 : 2011-20. [ PubMed ]
31. Esposito G, De Filippis D, Steardo L, Scuderi C, Savani C, Cuomo V, et al. L'attivazione selettiva del recettore CB1 inibisce l'espressione della proteina iNOS indotta dalla beta-amiloide nelle cellule C6 e successivamente smussa l'iperfosforilazione della proteina tau nei neuroni co-coltivati. Neurosci Lett. 2006; 404 : 342-6. [ PubMed ]
32. Esposito G, Scuderi C, Savani C, Steardo L, Jr, De Filippis D, Cottone P, et al. Il cannabidiolo in vivo neutralizza la neuroinfiammazione da beta-amiloide sopprimendo l'espressione di IL-1ß e iNOS. Br J Pharmacol. 2007; 151 : 1272-9. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
33. Esposito G, Scuderi C, Valenza M, Togna GI, Latina V, et al. Il cannabidiolo riduce la neuroinfiammazione ab-indotta e promuove la neurogenesi dell'ippocampo attraverso il coinvolgimento di PPARc. PLoS One. 2011; 6 : e28668. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
34. Fellermeier M, Eisenreich W, Bacher A, Zenk MH. Biosintesi dei cannabinoidi. Eur J Biochem. 2001; 268 : 1596-604. [ PubMed ]
35. Fernandez-Ruiz J, Moreno-Martet M, Rodriguez-Cueto C, Palomo-Garo C, Gomez-Canas M, Valdeolivas S, et al. Prospettive per le terapie con cannabinoidi nei disturbi dei gangli della base. Br J Pharmacol. 2011; 163 : 1365-78. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
36. Freeman RM, Adekanmi O, Waterfield MR, Waterfield AE, Wright D, Zajicek J. L'effetto della cannabis sull'urgenza da incontinenza nei pazienti con sclerosi multipla: uno studio multicentrico randomizzato controllato con placebo (CAMS-LUTS) Int Urogynecol J Pelvic Piano disfatto. 2006; 17 : 636-41. [ PubMed ]
37. Freund TF, Katona I, Piomelli D. Ruolo dei cannabinoidi endogeni nella segnalazione sinaptica. Physiol Rev. 2003; 83 : 1017-66. [ PubMed ]
38. Friedman D, Devinsky O. Cannabinoidi nel trattamento dell'epilessia. N Engl J Med. 2015; 373 : 1048-58. [ PubMed ]
39. Fusar-Poli P, Crippa JA, Bhattacharyya S, Borgwardt SJ, Allen P, Martin-Santos R, et al. Effetti distinti di Δ9-tetraidrocannabinolo e cannabidiolo sull'attivazione neurale durante l'elaborazione emotiva. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66 : 95-105. [ PubMed ]
40. Gaoni Y, Mechoulam R. Struttura di isolamento e sintesi parziale di un costituente attivo dell'hashish. J Am Chem Soc. 1964; 86 : 1646-7.
41. Garcia-Arencibia M, Gonzalez S, de Lago E, Ramos JA, Mechoulam R, Fernandez-Ruiz J. Valutazione dell'effetto neuroprotettivo dei cannabinoidi in un modello di ratto del morbo di Parkinson: Importanza delle proprietà indipendenti dal recettore antiossidante e cannabinoide. Cervello. 2007; 1134 : 162-70. [ PubMed ]
42. Vetro M, Dragunow M, Faull RL. Recettori dei cannabinoidi nel cervello umano: uno studio autoradiografico dettagliato anatomico e quantitativo nel cervello umano fetale, neonatale e adulto. Neuroscienza. 1997; 77 : 299-318. [ PubMed ]
43. Gloss D, Vickrey B. Cannabinoidi per l'epilessia. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 3 : CD009270. [ PubMed ]
44. Gowran A, Noonan J, Campbell VA. La molteplicità di azione dei cannabinoidi: implicazioni per il trattamento della neurodegenerazione. CNS Neurosci Ther. 2011; 17 : 637-44. [ PubMed ]
45. Grinspoon L, Bakalar JB. L'uso della cannabis come stabilizzatore dell'umore nel disturbo bipolare: prove aneddotiche e necessità di ricerca clinica. J Farmaci psicoattivi. 1998; 30 : 171-7. [ PubMed ]
46. Guo J, Ikeda SR. Gli endocannabinoidi modulano i canali del calcio di tipo N e i canali del potassio che si accoppiano con la proteina G accoppiati internamente attraverso i recettori cannabinoidi CB1 espressi eterologicamente in neuroni di mammifero. Mol Pharmacol. 2004; 65 : 665-74. [ PubMed ]
47. Gwpharm.com. GW Pharmaceuticals ottiene risultati positivi nella prova di fase 2 di Concept Studio in Glioma. [Ultimo accesso al 2018, 29 gennaio]. Disponibile da: https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-p...t-study-glioma/
48. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol e (-) Δ9-tetraidrocannabinolo sono antiossidanti neuroprotettivi. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95 : 8268-73. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
49. Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: Un inventario critico unificato. Nat Prod Rep. 2016; 33 : 1357. [ PubMed ]
50. Hermann D, Schneider M. Potenziali effetti protettivi del cannabidiolo sulle alterazioni neuroanatomiche nei consumatori di cannabis e psicosi: una revisione critica. Curr Pharm Des. 2012; 18 : 4897-905. [ PubMed ]
51. Hill AJ, Williams CM, Whalley BJ, Stephens GJ. Phytocannabinoids come nuovi agenti terapeutici nei disturbi del SNC. Pharmacol Ther. 2012; 133 : 79-97. [ PubMed ]
52. Hill KP. Marijuana medica per il trattamento del dolore cronico e altri problemi medici e psichiatrici: una revisione clinica. JAMA. 2015; 313 : 2474-83. [ PubMed ]
53. Hillard CJ. Endocannabinoidi e funzione vascolare. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 294 : 27-32. [ PubMed ]
54. Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Devane WA, et al. Unione internazionale di farmacologia. XXVII. Classificazione dei recettori cannabinoidi. Pharmacol Rev. 2002; 54 : 161-202. [ PubMed ]
55. Huntley A. Una revisione delle prove per l'efficacia dei farmaci complementari e alternativi nella SM. Int MS J. 2006; 13 : 5-12. [ PubMed ]
56. Iannotti FA, Hill CL, Leo A, Alhusaini A, Soubrane C, Mazzarella E, et al. Cannabinoidi vegetali non psicotropi, cannabidivarin (CBDV) e cannabidiolo (CBD), attivano e desensibilizzano i potenziali transitori recettori vanilloidi 1 (TRPV1) in vitro : Potenziale per il trattamento dell'iperexcitability neuronale. ACS Chem Neurosci. 2014; 5 : 1131-41. [ PubMed ]
57. Iffland K, Grotenhermen F. Germania: Hürth; 2016. Ottobre, Rassegna della European Industrial Hemp Association (EIHA) su: Sicurezza ed effetti collaterali del cannabidiolo: una revisione dei dati clinici e degli studi sugli animali pertinenti. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
58. Iskedjian M, Bereza B, Gordon A, Piwko C, Einarson TR. Meta-analisi dei trattamenti a base di cannabis per il dolore neuropatico e della sclerosi multipla. Curr Med Res Opin. 2007; 23 : 17-24. [ PubMed ]
59. Iuvone T, Esposito G, Esposito R, Santamaria R, Di Rosa M, Izzo AA. Effetto neuroprotettivo del cannabidiolo, un componente non psicoattivo della Cannabis sativa, sulla tossicità indotta da ß-amiloide nelle cellule PC12. J Neurochem. 2004; 89 : 134-41. [ PubMed ]
60. Iuvone T, Esposito G, De Filippis D, Scuderi C, Steardo L. Cannabidiolo: un farmaco promettente per i disturbi neurodegenerativi? CNS Neurosci Ther. 2009; 15 : 65-75. [ PubMed ]
61. Jones NA, Glyn SE, Akiyama S, Hill TDM, Hill AJ, Weston SE, et al. Il cannabidiolo esercita effetti anti-convulsivi nei modelli animali del lobo temporale e nelle crisi parziali. Epilessia Seizure-Eur J. 2012; 21 : 344-52. [ PubMed ]
62. Jones NA, Hill AJ, Smith I, Bevan SA, Williams CM, Whalley BJ, et al. Il cannabidiolo mostra proprietà antiepilettiformi e antisepressive in vitro e in vivo . J Pharmacol Exp Ther. 2010; 332 : 569-77. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
63. Kapur A, Zhao PW, Sharir H, Bai YS, Caron MG, Barak LS, et al. Una tipica reattività del recettore orfano GPR55 ai ligandi dei cannabinoidi. J Biol Chem. 2009; 284 : 29817-27. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
64. Karler R, Calder LD, Turkanis SA. Ipereccitabilità del sistema nervoso centrale prolungato nei topi dopo una singola esposizione al delta-9-tetraidrocannabinolo. Neurofarmacologia. 1989; 25 : 441-6. [ PubMed ]
65. Kim D, Thayer SA. I cannabinoidi inibiscono la formazione di nuove sinapsi tra i neuroni ippocampali in coltura. J Neurosci. 2001; 21 : RC146. [ PubMed ]
66. Koppel BS, Brust JCM, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, et al. Revisione sistematica: Efficacia e sicurezza della marijuana medica in alcuni disturbi neurologici, Rapporto della sottocommissione sullo sviluppo della linea guida dell'American Academy of Neurology. Neurologia. 2014; 82 : 1556-63. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
67. Kreitzer AC, Malenka RC. Modulazione della dopamina del rilascio di endocannabinoidi dipendente dallo stato e depressione a lungo termine nello striato. J Neurosci. 2005; 25 : 10537-45. [ PubMed ]
68. Lafourcade M, Elezgarai I, Mato S, Bakiri Y, Grandes P, Manzoni OJ. Componenti e funzioni molecolari del sistema endocannabinoide nella corteccia prefrontale del mouse. PLoS One. 2007; 2 : e709. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
69. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C, et al. Il cannabidiolo migliora la segnalazione di anandamide e allevia i sintomi psicotici della schizofrenia. Traduce la psichiatria 2012; 2 : e94. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
70. Ligresti A, De Petrocellis L, Di Marzo V. Dai fitocannabinoidi ai recettori cannabinoidi e agli endocannabinoidi: ruoli fisiologici e patologici pleiotropici attraverso la farmacologia complessa. Physiol Rev. 2016; 96 : 1593-659. [ PubMed ]
71. Ligresti A, Schiano Moriello A, Starowicz K, Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, et al. Attività antitumorale dei cannabinoidi vegetali con enfasi sull'effetto del cannabidiolo sul carcinoma mammario umano. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 318 : 1375-87. [ PubMed ]
72. Loria F, Petrosino S, Hernangómez M, Mestre M, Spagnolo A, Correa F, et al. Un tono endocannabinoide limita l'eccitotossicità in vitro e in un modello di sclerosi multipla. Neurobiolo Dis. 2010; 37 : 166-76. [ PubMed ]
73. Maresz K, Carrier EJ, Ponomarev ED, Hillard CJ, Dittel BN. Modulazione del recettore CB2 dei cannabinoidi in cellule microgliali in risposta a stimoli infiammatori. J Neurochem. 2005; 95 : 437-45. [ PubMed ]
74. Massi P, Vaccani A, Bianchessi S, Costa B, Macchi P, Parolaro D. Il cannabidiolo non psicoattivo innesca l'attivazione della caspasi e lo stress ossidativo nelle cellule di glioma umano. Cell Mol Life Sci. 2006; 63 : 2057-66. [ PubMed ]
75. Mato S, Sanchez-Gomez MV, Matute C. Il cannabidiolo induce l'elevazione del calcio intracellulare e la citotossicità negli oligodendrociti. Glia. 2010; 58 : 1739-47. [ PubMed ]
76. McAllister SD, Murase R, Christian RT, Lau D, Zielinski AJ, Allison J, et al. Percorsi che mediano gli effetti del cannabidiolo sulla riduzione della proliferazione, dell'invasione e della metastasi delle cellule del cancro al seno. Trattamento del cancro al seno. 2011; 129 : 37-47. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
77. McHugh D, Pagina J, Dunn E, Bradshaw HB. Delta (9) -Tetraidrocannabinolo e N-arachidonil glicina sono agonisti completi ai recettori GPR18 e inducono la migrazione in cellule HEC-1B endometriali umane. Br J Pharmacol. 2012; 165 : 2414-24. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
78. Mecha M, Feliú A, Carrillo-Salinas F, Guaza C. Manuale di cannabis e patologie correlate. Elsevier; 2017. pp. 893-904.
79. Mecha M, Torrao AS, Mestre L, Carrillo-Salinas FJ, Mechoulam R, Guaza C. Il cannabidiolo protegge le cellule progenitrici degli oligodendrociti dall'apoptosi indotta dall'infiammazione attenuando lo stress del reticolo endoplasmatico. Cell Death Dis. 2012; 3 : e331. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
80. Mechoulam R, Braun P, Gaoni YA. Sintesi stereospecifica di (-) - delta 1- e (-) - delta 1 (6) -tetraidrocannabinoli. J Am Chem Soc. 1967; 89 : 4552-4. [ PubMed ]
81. Mechoulam R, Shvo Y, Hashish I. La struttura del cannabidiolo. Tetraedro. 1963; 19 : 2073-8. [ PubMed ]
82. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiologia della depressione. Neurone. 2002; 34 : 13-25. [ PubMed ]
83. Oakley JC, Kalume F, Catterall WA. Approfondimenti su fisiopatologia e terapia da un modello murino della sindrome di Dravet. Epilepsia. 2011; 52 : 59-61. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
84. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. Il ruolo emergente del sistema endocannabinoide nella regolazione endocrina e nel bilancio energetico. Endocr Rev. 2006; 27 : 73-100. [ PubMed ]
85. Pertwee R. Obiettivi farmacologici e terapeutici per Δ9 tetraidrocannabinolo e cannabidiolo. Euphytica. 2004; 140 : 73.
86. Pertwee RG. Farmacologia dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2. Pharmacol Ther. 1997; 74 : 129-80. [ PubMed ]
87. Pertwee RG. Strategie emergenti per lo sfruttamento degli agonisti dei recettori cannabinoidi come farmaci. Br J Pharmacol. 2009; 156 : 397-411. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
88. Pertwee RG. La diversa farmacologia dei recettori CB1 e CB2 di tre cannabinoidi vegetali: Δ9-tetraidrocannabinolo, cannabidiolo e Δ9-tetraidrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008; 153 : 199-215. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
89. Pettit DAD, Harrison MP, Olson JM, Spencer RF, Cabral GA. Localizzazione immunoistochimica del recettore cannabinoide neurale nel cervello di ratto. J. Neurosci Res. 1998; 51 : 391-402. [ PubMed ]
90. Portella G, Laezza C, Laccetti P, De Petrocellis L, Di Marzo V, Bifulco M. Effetti inibitori della stimolazione del recettore CB1 dei cannabinoidi sulla crescita del tumore e sulla diffusione metastatica: Azioni sui segnali coinvolti nell'angiogenesi e nelle metastasi. FASEB J. 2003; 17 : 1771-3. [ PubMed ]
91. Rabinak CA, Angstadt M, Sripada CS, Abelson JL, Liberzon I, Milad MR, et al. Facilitazione dei cannabinoidi del ricordo di estinzione della paura negli umani. Neurofarmacologia. 2013; 64 : 396-402. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
92. Ramirez BG, Blazquez C, Gomez del Pulgar T, Guzman M, de Ceballos ML. Prevenzione della patologia del morbo di Alzheimer da parte dei cannabinoidi: Neuroprotezione mediata dal blocco dell'attivazione microgliale. J Neurosci. 2005; 25 : 1904-13. [ PubMed ]
93. Rea K, Roche M, Finn DP. Modulazione sopraspinale del dolore da parte dei cannabinoidi: il ruolo del GABA e del glutammato. Br J Pharmacol. 2007; 152 : 633-48. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
94. Rog DJ, Nurmikko TJ, giovane CA. Oromucosale, Δ9-tetraidrocannabinolo / cannabidiolo per il dolore neuropatico associato alla sclerosi multipla: uno studio di estensione di 2 anni non controllato, in aperto. Clin Ther. 2007; 29 : 2068-79. [ PubMed ]
95. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Studio randomizzato e controllato della medicina a base di cannabis nel dolore centrale nella sclerosi multipla. Neurologia. 2005; 65 : 812-9. [ PubMed ]
96. Roitman P, Mechoulam R, Cooper-Kazaz R, Shalev A. Preliminare, in aperto, studio pilota di add-on orale δ9-tetraidrocannabinolo nel disturbo da stress cronico post-traumatico. Clin Drug Investig. 2014; 34 : 587-91. [ PubMed ]
97. Romigi A, Bari M, Placidi F, Marciani MG, Malaponti M, Torelli F, et al. I livelli di liquido cerebrospinale dell'endamide anandamide sono ridotti nei pazienti con epilessia del lobo temporale non diagnosticata non trattata. Epilepsia. 2010; 51 : 768-72. [ PubMed ]
98. Ronesi J, Lovinger DM. Induzione della depressione sinaptica striatale a lungo termine mediante attivazione a frequenza moderata di afferenti corticali nel ratto. J Physiol. 2005; 562 : 245-56. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
99. Sagredo O, Gonzalez S, Aroyo I, Pazos MR, Benito C, Lastres-Becker I, et al. Gli agonisti dei recettori cannabinoidi CB2 proteggono lo striato contro la tossicità del malonato: rilevanza per la malattia di Huntington. Glia. 2009; 57 : 1154-67. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
100. Sagredo O, Ramos JA, Decio A, Mechoulam R, Fernandez-Ruiz J. Il cannabidiolo ha ridotto l'atrofia striatale causata dall'acido 3-nitropropionico in vivo da meccanismi indipendenti dall'attivazione dei recettori cannabinoidi, vanilloidi TRPV1 e adenosina A2A. Eur J Neurosci. 2007; 26 : 843-51. [ PubMed ]
101. Salazar M, Carracedo A, Salanueva IJ, Hernandez-Tiedra S, Egia A, Lorente M, et al. TRB3 collega lo stress da ER all'autofagia nell'azione antitumorale dei cannabinoidi. L'autofagia. 2009; 5 : 1048-9. [ PubMed ]
102. Salazar M, Carracedo A, Salanueva IJ, Hernandez-Tiedra S, Lorente M, Egia A, et al. L'azione dei cannabinoidi induce la morte cellulare autophagy-mediata attraverso la stimolazione dello stress ER nelle cellule di glioma umano. J Clin Invest. 2009; 119 : 1359-72. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
103. Sano K, Mishima K, Koushi E, Orito K, Egashira N, Irie K, et al. Delta (9) - l'immobilizzazione da catalessi indotta da tetraidrocannabinolo è mediata dalla diminuzione della neurotrasmissione di 5-HT nel nucleo accumbens a causa dell'azione dei neuroni contenenti glutammato. Neuroscienza. 2008; 151 : 320-8. [ PubMed ]
104. Schultes RE. Uomo e marijuana Nat Hist. 1973; 82 : 59.
105. Schultes RE. Allucinogeni di origine vegetale. Scienza. 1969; 163 : 245-54. [ PubMed ]
106. Schurman LD, Lichtman AH. Endocannabinoidi: un impatto promettente per lesioni cerebrali traumatiche. Front Pharmacol. 2017; 8 : 69. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
107. Shah A, Carreno FR, Frazer A. Modalità terapeutiche per la depressione resistente al trattamento: Focus sulla stimolazione del nervo vagale e ketamina. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2014; 12 : 83-93. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
108. Sheline YI, West T, Yarashk KI, Swarm R, Jasielec MS, Fisher JR, et al. Un antidepressivo diminuisce la produzione di CSA Abeta in individui sani e in topi transgenici AD. Sci Transl Med. 2014; 6 : 236re4. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
109. Shohami E, Cohen-Yeshurun A, Magid L, Algali M, Mechoulam R. Endocannabinoidi e lesione cerebrale traumatica. Br J Pharmacol. 2011; 163 : 1402-10. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
110. Cantante E, Judkins J, Salomonis N, Matlaf L, Soteropoulos P, McAllister S, et al. Risposta terapeutica mediata da specie reattive dell'ossigeno e resistenza nel glioblastoma. Cell Death Dis. 2015; 6 : e1601. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
111. Solinas M, Massi P, Cantelmo AR, Cattaneo MG, Cammarota R, Bartolini D, et al. Il cannabidiolo inibisce l'angiogenesi mediante meccanismi multipli. Br J Pharmacol. 2012; 167 : 1218-31. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
112. Stern CAJ, Gazarini L, Vanvossen AC, Zuardi AW, Galve-Roperh I, Guimaraes FS, et al. Delta (9) -tetraidrocannabinolo da solo e combinato con cannabidiolo mitigano la memoria di paura attraverso la distruzione di riconsolidamento. Eur Neuropsychopharmacol. 2015; 25 : 958-65. [ PubMed ]
113. Stern CA, Gazarini L, Takahashi RN, Guimarães FS, Bertoglio LJ. Disturbo della memoria della paura mediante blocco di riconsolidamento: prove del trattamento con cannabidiolo. Neuropsychopharmacology. 2012; 37 : 2132-42. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
114. Uribe-Mariño A, Francisco A, Castiblanco-Urbina MA, Twardowschy A, Salgado-Rohner CJ, Crippa J, et al. Effetti anti-avversi del cannabidiolo su comportamenti innaturali indotti dal timore provocati da un modello etologico di attacchi di panico basati su una preda contro il serpente selvaggio Epicrate cenchria crasso Confronto Paradigma. Neuropsychopharmacology. 2012; 37 : 412-21. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
115. Valdeolivas S, Satta V, Pertwee RG, Fernandez-Ruiz J, Sagredo O. La combinazione di fitocannabinoidi simile a Sativex è neuroprotettiva nei ratti maltrattati, un modello infiammatorio della malattia di Huntington: Ruolo dei recettori CB1 e CB2. ACS Chem Neurosci. 2012; 3 : 400-6. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
116. Van Der Stelt M, Mazzola C, Esposito G, Matias I, Petrosino S, De Filippis D, et al. Endocannabinoidi e neurotossicità indotta da beta-amiloide in vivo : effetto dell'elevazione farmacologica dei livelli di endocannabinoidi. Cell Mol Life Sci. 2006; 63 : 1410-24. [ PubMed ]
117. Velenovská M, Fisar Z. Effetto dei cannabinoidi sull'assorbimento di serotonina piastrinica. Addict Biol. 2007; 12 : 158-66. [ PubMed ]
118. Voth EA. Linee guida per la prescrizione di marijuana medica. West J Med. 2001; 175 : 305-6. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
119. Wada.-ama.org. Il codice mondiale anti-doping è l'elenco vietato standard internazionale. 2018. Jan, [Ultimo accesso al 2018 Jan 29]. Disponibile da: https://www.wada-ama.org/sites/default/fil...ist_2018_en.pdf .
120. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Gli estratti medicinali a base di cannabis hanno effetti generali o specifici sui sintomi nella sclerosi multipla? Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo su 160 pazienti. Multista. 2004; 10 : 434-41. [ PubMed ]
121. Walther S, Mahlberg R, Eichmann U, Kunz D. Delta-9-tetraidrocannabinolo per agitazione notturna in caso di grave demenza. Psychopharmacology. 2006; 185 : 524-8. [ PubMed ]
122. Wang Q, Shao F, Wang W. La separazione materna produce alterazioni dell'espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello proencefalo in ratti di diversa età. Front Mol Neurosci. 2015; 8 : 49. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
123. Wee N, Kandiah N, Acharyya S, Chander RJ, Ng A, Au WL, et al. La depressione e l'ansia sono co-morbide ma dissociabili nella malattia di Parkinson lieve: uno studio prospettico longitudinale di modelli e predittori. Parkinsonismo Relat Disord. 2016; 23 : 50-6. [ PubMed ]
124. Whalley BJ. Cannabis nella gestione e trattamento di crisi epilettiche ed epilessia: una pubblicazione scientifica Pre-pubblicazione per divulgazione di pubblico dominio. Farmacopea di erbe americana. 2014 12 marzo;
125. Wilson RI, Nicoll RA. I cannabinoidi endogeni mediano la segnalazione retrograda alle sinapsi dell'ippocampo. Natura. 2001; 410 : 588-92. [ PubMed ]
126. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoidi per il trattamento della spasticità e altri sintomi correlati alla sclerosi multipla (studio CAMS): studio multicentrico randomizzato controllato con placebo. Lancetta. 2003; 362 : 1517-26. [ PubMed ]
127. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, Reilly SM, et al. Studio sui cannabinoidi nella sclerosi multipla (CAMS): dati sulla sicurezza e sull'efficacia per un follow-up di 12 mesi. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76 : 1664-9. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
128. Zhang K, Jiang H, Zhang Q, Du J, Wang Y, Zhao M. Livelli sierici di fattore neurotrofico derivati dal cervello in pazienti dipendenti dall'eroina dopo 26 settimane di astinenza. Comprola la psichiatria. 2016; 65 : 150-5. [ PubMed ]
129. Zhornitsky S, Potvin S. Cannabidiolo negli umani: la ricerca di obiettivi terapeutici. Pharmaceuticals. 2012; 5 : 529-52. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
https://translate.google.com/translate?hl=...bmed%2F29770251
