| Elevated cerebrospinal fluid protein in POLG-related epilepsy: Diagnostic and prognostic implications.
Hikmat O1,2, Naess K3,4, Engvall M3,5, Klingenberg C6,7, Rasmussen M8,9, Tallaksen CME10,11, Brodtkorb E12,13, Fiskerstrand T14,15, Isohanni P16,17, Uusimaa J18,19, Darin N20, Rahman S21,22, Bindoff LA2,23.
Author information
1Department of Pediatrics, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.2Department of Clinical Medicine (K1), University of Bergen, Bergen, Norway.3Center for Inherited Metabolic Diseases, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.4Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden.5Department of Molecular Medicine and Surgery, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden.6Department of Pediatric and Adolescent Medicine, University Hospital of North Norway, Tromso, Norway.7Pediatric Research Group, Department of Clinical Medicine, UiT-Arctic University of Norway, Tromso, Norway.8Women and Children's Division, Department of Clinical Neurosciences for Children, Oslo University Hospital, Oslo, Norway.9Unit for Congenital and Hereditary Neuromuscular Disorders, Department of Neurology, Oslo University Hospital, Oslo, Norway.10Department of Neurology, Oslo University Hospital, Oslo, Norway.11Institute of Clinical Medicine, Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway.12Department of Neuroscience, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway.13Department of Neurology and Clinical Neurophysiology, St. Olav's University Hospital, Trondheim, Norway.14Department of Medical Genetics and Molecular Medicine, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.15Department of Clinical Science (K2), University of Bergen, Bergen, Norway.16Department of Pediatric Neurology, Children's Hospital, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland.17Research Programs Unit, Molecular Neurology, Biomedicum Helsinki, University of Helsinki, Helsinki, Finland.18PEDEGO Research Unit and Biocenter Oulu, University of Oulu, Oulu, Finland.19Department of Children and Adolescents, Medical Research Center, Oulu University Hospital, Oulu, Finland.20Department of Pediatrics, Queen Silvia Children's Hospital, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden.21Mitochondrial Research Group, University College London Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UK.22Metabolic Unit, Great Ormond Street Hospital for Children, National Health Service Foundation Trust, London, UK.23Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.
Abstract
OBJECTIVE:
Epilepsy is common in individuals with mutations in POLG, the gene encoding the catalytic subunit of the mitochondrial DNA polymerase gamma. Early recognition and aggressive seizure management are crucial for patient survival. Disruption of the blood-brain barrier (BBB) is implicated in various neurological disorders including epilepsy. The aim of this study was to assess whether POLG-related disease is associated with BBB dysfunction and what clinical implications this has for patients.
METHODS:
Our retrospective study used data from 83 patients with pathogenic POLG mutations from 4 countries--Norway, Sweden, Finland, and the United Kingdom. Data were collected using a structured questionnaire. We used the presence of raised cerebrospinal fluid (CSF) protein and a raised CSF/serum ratio of albumin (Q-alb) to evaluate the integrity of the blood-CSF barrier.
RESULTS:
Raised CSF protein was found in 70% of patients (n = 58/83) and appeared to be associated with the most severe phenotypes. In those in whom it was measured, the Q-alb ratio was markedly elevated (n = 18). The majority of those with epilepsy (n = 50/66, 76%) had raised CSF protein, and this preceded seizure debut in 75% (n = 15/20). The median survival time from symptom onset for those with raised CSF protein was decreased (13 months) compared to those with normal CSF protein (32 months).
SIGNIFICANCE:
Our results indicate that there is disruption of the BBB in POLG-related disease, as evidenced by a raised CSF protein and Q-alb ratio. We also find that raised CSF protein is a common finding in patients with POLG disease. Our data suggest that the presence of BBB dysfunction predicts a poorer outcome, and elevated CSF protein may therefore be an additional biomarker both for early diagnosis and to identify those at high risk of developing epilepsy.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/299206..._medium=twitter
Elevata proteina del liquido cerebrospinale nell'epilessia legata al POLG: implicazioni diagnostiche e prognostiche.
Hikmat O 1, 2 , Naess K 3, 4 , Engvall M 3, 5 , Klingenberg C 6, 7 , Rasmussen M 8, 9 , Tallaksen CME 10, 11 , Brodtkorb E 12, 13 , Fiskerstrand T 14, 15 , Isohanni P 16, 17 , Uusimaa J 18, 19 , Darin N 20 , Rahman S 21, 22 , Bindoff LA 2, 23 .
Informazioni sull'autore
1 Dipartimento di Pediatria, Haukeland University Hospital, Bergen, Norvegia. 2 Dipartimento di Clinical Medicine (K1), Università di Bergen, Bergen, Norvegia. 3 Centro per le malattie metaboliche ereditarie, Karolinska University Hospital, Stoccolma, Svezia. 4 Dipartimento di biochimica e biofisica medica, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia. 5 Dipartimento di Medicina e Chirurgia Molecolare, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia. 6 Dipartimento di medicina pediatrica e adolescenziale, Ospedale universitario della Norvegia settentrionale, Tromso, Norvegia. 7 Gruppo di ricerca pediatrica, Dipartimento di medicina clinica, Università UiT-Artica della Norvegia, Tromso, Norvegia. 8 Divisione donne e bambini, Dipartimento di neuroscienze cliniche per bambini, Ospedale universitario di Oslo, Oslo, Norvegia. 9 Unità per disturbi neuromuscolari ereditari ed ereditari, Dipartimento di neurologia, Ospedale universitario di Oslo, Oslo, Norvegia. 10 Dipartimento di Neurologia, Ospedale universitario di Oslo, Oslo, Norvegia. 11 Istituto di Medicina Clinica, Facoltà di Medicina, Università di Oslo, Oslo, Norvegia. 12 Dipartimento di Neuroscienze, Università norvegese di scienza e tecnologia, Trondheim, Norvegia. 13 Dipartimento di Neurologia e Neurofisiologia clinica, St. Olav's University Hospital, Trondheim, Norvegia. 14 Dipartimento di genetica medica e medicina molecolare, Haukeland University Hospital, Bergen, Norvegia. 15 Dipartimento di Scienze Cliniche (K2), Università di Bergen, Bergen, Norvegia. 16 Dipartimento di Neurologia Pediatrica, Ospedale pediatrico, Università di Helsinki e Ospedale universitario di Helsinki, Helsinki, Finlandia. 17 Unità di programmi di ricerca, Neurologia molecolare, Biomedicum Helsinki, Università di Helsinki, Helsinki, Finlandia. 18 Unità di ricerca PEDEGO e Biocenter Oulu, Università di Oulu, Oulu, Finlandia. 19 Dipartimento di bambini e adolescenti, Centro di ricerca medica, Oulu University Hospital, Oulu, Finlandia. 20 Dipartimento di Pediatria, Queen Silvia Children's Hospital, Università di Göteborg, Göteborg, Svezia. 21 Gruppo di ricerca mitocondriale, University College London Great Ormond Street Institute of Child Health, Londra, Regno Unito. 22 Unità metabolica, Great Ormond Street Hospital for Children, National Health Service Foundation Trust, Londra, Regno Unito. 23 Dipartimento di Neurologia, Haukeland University Hospital, Bergen, Norvegia.
Astratto
OBBIETTIVO:
L'epilessia è comune negli individui con mutazioni in POLG, il gene che codifica per la subunità catalitica della DNA polimerasi gamma mitocondriale. Il riconoscimento precoce e la gestione aggressiva delle crisi sono cruciali per la sopravvivenza del paziente. La rottura della barriera emato-encefalica (BBB) è implicata in vari disturbi neurologici tra cui l'epilessia. Lo scopo di questo studio era valutare se la malattia correlata al POLG fosse associata alla disfunzione di BBB e quali implicazioni cliniche ciò abbia per i pazienti.
METODI:
Il nostro studio retrospettivo ha utilizzato dati di 83 pazienti con mutazioni patogene di POLG provenienti da 4 paesi - Norvegia, Svezia, Finlandia e Regno Unito. I dati sono stati raccolti utilizzando un questionario strutturato. Abbiamo usato la presenza di proteina del liquido cerebrospinale in aumento (CSF) e un rapporto CSF / siero elevato di albumina (Q-alb) per valutare l'integrità della barriera sangue-CSF.
RISULTATI:
La proteina CSF aumentata è stata trovata nel 70% dei pazienti (n = 58/83) e sembrava essere associata ai fenotipi più gravi. In quelli in cui è stato misurato, il rapporto Q-alb era marcatamente elevato (n = 18). La maggior parte di quelli con epilessia (n = 50/66, 76%) aveva aumentato la proteina CSF, e questo ha preceduto il debutto delle crisi nel 75% (n = 15/20). Il tempo mediano di sopravvivenza dall'insorgenza dei sintomi per quelli con proteina CSF in aumento è diminuito (13 mesi) rispetto a quelli con proteina CSF normale (32 mesi).
SIGNIFICATO:
I nostri risultati indicano che vi è un'interruzione del BBB nella malattia correlata al POLG, come evidenziato da una proteina CSF in crescita e un rapporto Q-alb. Scopriamo anche che la proteina CSF in aumento è un risultato comune nei pazienti con malattia POLG. I nostri dati suggeriscono che la presenza di disfunzioni BBB predice un risultato peggiore, e l'elevata proteina CSF può quindi essere un biomarker aggiuntivo sia per la diagnosi precoce sia per identificare quelli ad alto rischio di sviluppare l'epilessia.
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