| Ann Neurol. 2018 Mar;83(3):483-493. doi: 10.1002/ana.25167. Epub 2018 Mar 13.
Mutations in MICAL-1cause autosomal-dominant lateral temporal epilepsy.
Dazzo E1, Rehberg K2, Michelucci R3, Passarelli D4, Boniver C5, Vianello Dri V6, Striano P7, Striano S8, Pasterkamp RJ2, Nobile C1,9.
Author information
1CNR-Neuroscience Institute, Section of Padua, Padova, Italy.2Department of Translational Neuroscience, Brain Center Rudolf Magnus, UMC Utrecht, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands.3IRCCS-Institute of Neurological Sciences of Bologna, Unit of Neurology, Bellaria Hospital, Bologna, Italy.4Division of Neurology, Infermi Hospital, Faenza, Italy.5Clinical Neurophysiology, Department of Pediatrics, University of Padua, Padova, Italy.6APSS Trento, Mental Health Department, Child and Adolescent Neuropsichiatry 1, Trento, Italy.7Pediatric Neurology and Muscular Diseases Unit, Department of Neurosciences, Rehabilitation, Ophthalmology, Genetics, Maternal and Child Health, University of Genoa, "G. Gaslini" Institute, Genova, Italy.8Department of Neurological Sciences, Federico II University, Napoli, Italy.9Department of Biomedical Sciences, University of Padua, Padova, Italy.
Abstract
OBJECTIVE:
Autosomal-dominant lateral temporal epilepsy (ADLTE) is a genetic focal epilepsy characterized by auditory symptoms. Two genes, LGI1 and RELN, encoding secreted proteins, are implicated in the etiology of ADLTE, but half of the affected families remain genetically unsolved, and the underlying molecular mechanisms are yet to be clarified. We aimed to identify additional genes causing ADLTE to better understand the genetic basis and molecular pathway underlying this epileptic disorder.
METHODS:
A cohort of Italian ADLTE families was examined by whole exome sequencing combined with genome-wide single-nucleotide polymorphism-array linkage analysis.
RESULTS:
We identified two ADLTE-causing variants in the MICAL-1 gene: a p.Gly150Ser substitution occurring in the enzymatically active monooxygenase (MO) domain and a p.Ala1065fs frameshift indel in the C-terminal domain, which inhibits the oxidoreductase activity of the MO domain. Each variant segregated with ADLTE in a single family. Examination of candidate variants in additional genes excluded their implication in ADLTE. In cell-based assays, both variants significantly increased MICAL-1 oxidoreductase activity and induced cell contraction in COS7 cells, which likely resulted from deregulation of F-actin dynamics.
INTERPRETATION:
MICAL-1 oxidoreductase activity induces disassembly of actin filaments, thereby regulating the organization of the actin cytoskeleton in developing and adult neurons and in other cell types. This suggests that dysregulation of the actin cytoskeleton dynamics is a likely mechanism by which MICAL-1 pathogenic variants lead to ADLTE. Ann Neurol 2018;83:483-493.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29394500
Mutazioni in Mical-1cause epilessia temporale autosomica dominante.
OBBIETTIVO:
L'epilessia temporale laterale autosomica dominante (ADLTE) è un'epilessia focale genetica caratterizzata da sintomi uditivi. Due geni, LGI1 e RELN, che codificano per proteine secrete, sono implicati nell'eziologia di ADLTE, ma metà delle famiglie affette rimangono geneticamente non risolte e i meccanismi molecolari sottostanti devono ancora essere chiariti. Abbiamo mirato a identificare ulteriori geni che causano ADLTE per capire meglio la base genetica e il percorso molecolare alla base di questo disturbo epilettico.
METODI:
Una coorte di famiglie italiane di ADLTE è stata esaminata mediante sequenziamento dell'intero esoma combinato con l'analisi del legame del polimorfismo a matrice nucleotidica a singolo genoma.
RISULTATI:
Abbiamo identificato due varianti che causano ADLTE nel gene MICAL-1: una sostituzione p.Gly150Ser che si verifica nel dominio della monoossigenasi (MO) enzimaticamente attiva e un indel frameshift p.Ala1065fs nel dominio C-terminale, che inibisce l'attività dell'ossidoriduttasi del Dominio MO Ogni variante segregata con ADLTE in una singola famiglia. L'esame delle varianti candidate in geni aggiuntivi ha escluso la loro implicazione in ADLTE. In saggi cellulari, entrambe le varianti hanno aumentato significativamente l'attività dell'ossidoreduttasi di MICAL-1 e hanno indotto la contrazione cellulare nelle cellule COS7, che probabilmente derivava dalla deregolazione della dinamica delle F-actina.
INTERPRETAZIONE:
L'attività dell'ossidoreduttasi MICAL-1 induce lo smontaggio dei filamenti di actina, regolando in tal modo l'organizzazione del citoscheletro di actina nei neuroni in via di sviluppo e negli adulti e in altri tipi di cellule. Ciò suggerisce che la disregolazione della dinamica del citoscheletro dell'actina è un probabile meccanismo mediante il quale le varianti patogenetiche di MICAL-1 portano ad ADLTE. Ann Neurol 2018; 83: 483-493
https://translate.google.com/?hl=it&tab=TT
|
