| Laser interstitial thermotherapy (LiTT) in epilepsy surgery
Article Outline
1. Introduction
2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues
3. Stereotactic laser thermocoagulation
4. LiTT in epilepsy surgery4.1. Indications
4.2. Complications
4.3. Long-term structural brain alterations
4.4. Seizure outcome4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy
4.4.2. Hypothalamic hamartoma
4.4.3. Nodular periventricular heterotopias
4.4.4. Tuberous sclerosis
4.4.5. Focal cortical malformations
4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations
4.4.7. Other indications
4.5. Neuropsychological outcome4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy
4.5.2. Other indications
4.6. Costs
5. Conclusion and outlook
Disclosure of possible conflict of interests
Funding
References
Highlights
•Stereotactic laser thermocoagulation (SLT) is now introduced to epilepsy surgery.
•SLT provides minimally invasive destruction of pathogenic soft tissues.
•While published evidence is promising SLT will not replace resective surgery.
•Study designs need to be improved, especially as regards cognitive outcome evaluation.
Abstract
Besides other innovative stereotactic procedures (radiofrequency thermocoagulation, focused ultrasound, gamma knife) laser interstitial thermotherapy (LiTT) provides minimally invasive destruction of pathological soft tissues which could be especially relevant for epilepsy surgeries involving adult and pediatric patients. Unlike standard resections, no craniotomy is required; just a tiny borehole trepanation is sufficient. Damage to cortical areas when accessing deep lesions can be minimized or completely avoided, and treating epileptogenic foci near eloquent or even vital brain areas becomes possible. Here, we briefly describe the history and rationale of laser neurosurgery as well as the technical key features of the two currently available systems for magnetic resonance-guided LiTT (Visualase®, NeuroBlate®; CE marks pending for both). We also discuss the published clinical experience with LiTT in the field of epilepsy surgery (approximately 200 cases) with regard to complications, LiTT-induced, long-term brain structural alterations, seizure outcome, preliminary neuropsychological findings and first estimates of treatment costs. Overall, the seizure outcome appears to be slightly worse than for resective surgery. Due to insufficient research methods (e.g. non-established measures, lack of a control condition), the expected neuropsychological superiority over resective surgery has not been unambiguously demonstrated thus far. Also, the cost-benefit ratio requires further critical evaluation. Clinical, multi-center and adequately controlled outcome studies of high quality should also accompany the imminent introduction of LiTT into the field of epilepsy surgery and therewith permit critical scientific evaluation and rational, individual, clinical decisions.
1. Introduction
Epilepsy surgery is a safe and effective form of treatment for therapy-resistant, symptomatic, focal epilepsies in adult and pediatric patients. Depending on the individual indication for surgery, long-term seizure freedom can be achieved in 50–60% of the patients [1, 2]. Epilepsy surgery inevitably requires a craniotomy and is also associated with other limitations. For example, targets located deep within the brain can only be reached by displacing or removing the overlying brain tissue and this can, in turn, strongly affect the postoperative outcome, (especially the cognitive outcome [3, 4]). Furthermore, patients with multiple epileptogenic foci (e.g. in tuberous sclerosis) are frequently excluded from epilepsy surgery. In this regard, so-called stereotactic surgical procedures provide innovative solutions and represent a substantial extension of the neurosurgical toolbox. In this review, we focus on magnetic resonance (MR)-guided stereotactic laser thermocoagulation, also named laser interstitial thermotherapy (LiTT) or laser induced thermotherapy, and the published clinical experience with this innovative method in the field of epilepsy surgery.
2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues
Stereotaxis (from the Greek word σtεrεóz, meaning rigid or stiff, and τάξiζ meaning arrangement, order) is a surgical procedure whereby the surgical target within the body is reached via minimally invasive means and is performed to a high degree of precision with a linear trajectory which was previously calculated using geometric methods (e.g. stereotactic frame, real-time imaging). As the brain parenchyma is insensitive to pain, stereotactic neurosurgery can generally be performed under local anesthesia and light sedation. Patients can usually be discharged after only a single night of intensive care monitoring. However, it should be noted that stereotactic procedures might be more time consuming than classical resections (e.g. [5]).
As with cranial procedures, both tumor and epilepsy surgeries are presumed to be the major applications for stereotactic interventions. Two physical mechanisms of action are currently applied [6, 7, 8]:
•Radio surgery (gamma knife, linear accelerators): radiation is applied in a focused manner and destroys the target tissue by ionization, i.e. production of ions and free radicals which destroy cells (i.e. radio necrosis) [9, 10
3. Stereotactic laser thermocoagulation
In 1976, laser technology was first introduced to the neurosurgical community by the Austrian neurosurgeon, Fritz Heppner (1917–2002), at the University of Graz [25]. PubMed lists 19 of his papers on laser neurosurgery published from 1977 through 1988. Heppner used CO2-gas lasers and, later on, Neodymium-doped Yttrium-Aluminum-Granat (Nd:YAG) solid state lasers [26]. Both of these lasers penetrate the tissue over short distances only and thereby allow very precise cutting in terms of tissue vaporization (i.e. disconnection, ablation) during open surgeries.
Using LiTT for the treatment of deeply embedded brain tumors was reportedly first proposed by a Japanese workgroup in 1986 [27] and then further developed in Tokyo (Japan) [28, 29], Düsseldorf (Germany) [30, 31], Berlin (Germany) [32] and Los Angeles (USA) [33]. In LiTT, a laser applicator, i.e. a sterile catheter with an embedded fiber optics and a laser diffusor tip (see [32], Figs. 2 and 3), is stereotactically guided towards the target under MRI or computer tomographic control. These groups used Nd:YAG lasers which have a specially constructed, light diffusing tip that prevents carbonization of the tissue (as carbonization would prevent beaming light through the tissue). The dosage and the resulting tissue heating were already monitored using MR thermometry (i.e. measurement of changing magnetic resonance frequencies of tissue water protons indicating warmth; [34]). In light of these historical achievements, it might be more accurate to characterize the most recent developments in the field of laser neurosurgery as a technological renaissance [16].
For disconnective procedures such as a callosotomy or ablation of larger hypothalamic hamartomas, several laser systems have reportedly been utilized as high-precision cutting instruments (e.g. CO2 laser OmniGuide [35, 36]; Thulium laser Revolix [37]). However, for quasi-resective, cerebral, MR-guided LiTT, two systems are currently available: Visualase® (Medtronic) [38] and NeuroBlate® (Monteris) [39]. CE marking, i.e. European marketing approval, is pending for both systems (effective October 2016; Medtronic expects approval sometime after June 2017; personal communication, 18.1.2017; [40]). Both systems use a surgical infrared diode laser (class 4) and, therefore, all those present in the operating theater must wear protective glasses. Wavelengths are selected in order to allow maximal light dispersal and heating of the target tissue (44–59 °C). Light penetration of the tissue displays an improvement when compared to earlier laser technologies. For example, coagulating a metastasis of 2.5 cm intersection with a laser of 1064 nm wavelength (Nd:YAG laser) would take 73 min, whereas the same procedure can be completed in 6 min at a wavelength of 980 nm (diode laser) [41]. For both systems, the laser applicators are provided as sterile disposables. In contrast to earlier systems, the laser applicators are continuously cooled to avoid any collateral damage. Laser light is diffused from the applicator's light diffusing tip, however tissue vaporization or carbonization should still be avoided. The coagulated tissue volume has a cylindrical or ellipsoidal shape of several millimeters which intersects along the tip of the laser applicator (depending on the duration, intensity and direction of the interspersed laser light). Both systems use data obtained from system-compatible MR sequences (turbo spin echo) for high-resolution, (near) real-time MR thermometry. The interaction between structural MRI, MR thermometry, and the laser unit is organized by the workstation of the system which is equipped with the respective patented hardware and software. While laser applicator placement can take up to four hours, the coagulation procedure is performed within a few minutes [42]. Before performing an irreversible thermolesion, a harmless probe lesion is set at a low energy level (e.g. 3 W for 10–20 s; [43]). This probe lesion can be detected via MR thermometry and facilitates the final monitoring of the correct laser applicator placement and all other settings. Prior to removing the stereotactic frame, the thermolesion is confirmed using MRI (FLAIR, T1).
In 1999, the Visualase® thermal therapy system was developed by Biotex Inc. (Houston/Texas) with public funding from the National Institutes of Health (NIH) and the State of Texas. Visualase Inc. is a Biotex Inc. spin-off and was acquired by Medtronic (Dublin/Ireland). The system received 510(k) clearance (i.e. marketing permission) from the US Food and Drug Administration (FDA) in 2007. The system is approved for many surgical indications including general surgery, gastroenterology, gynecology, and urology (for wavelengths of 800–1060 nm; 980 nm is used in neurosurgery). Visualase® is legally protected with five approved and eleven pending patents. The first study using this system was carried out at Lariboisière University in Paris (France) and published in Neurosurgery in 2008 [44]; further studies from this group followed in 2011 [45] and 2012 [38]. In 2014, over 1000 Visualase® procedures had been carried out at more than 50 American centers (Medtronic News Release, 09.12.2014). The Visualase® system is compatible with MR sequences from the General Electric Medical Systems Signa Model and with Siemens Medical Solutions Magnetom Espree systems. Visualase® uses a PhoTex diode laser. Room-temperature saline is applied in order to continuously cool the catheter. Depending on the laser energy, the maximum duration of use is 2 min. Beyond this time limit, there is an increased risk of melting the laser applicator and leaking cooling liquid. The laser applicator is “MR safe” up to 3 T; below the catheter, the system is “MR conditional”. The applicator's external intersection is 1.65 mm. The laser light is symmetrically beamed into the tissue from the applicator's diffusing tip (length: 1 cm). Visualase® controls the interaction between MR measurements and laser unit with the corresponding Envision software. The system can be combined with stereotactic robotic assistance (e.g. ROSA™ planning software, MedTech Surgical Inc., Newark/New Jersey) [42, 46].
The NeuroBlate® system (formerly: AutoLiTT® System; Monteris Medical, Plymouth/Minnesota) received its FDA 510(k) clearance in April 2013 and Canadian marketing approval (i.e. Health Canada Licensing) at the end of 2014. Monteris Medical specializes in neurosurgery, but like Visualase®, the NeuroBlate® system is also approved for several surgical fields of application. A standard laser applicator (FullFire®) and an applicator with sideward light emission (SideFire®) are available. By incrementally turning the SideFire® applicator to the same position, thermolesions with larger and asymmetrical volumes can be produced (cf. curved coagulation electrode in RFTC). Both types of applicators are available as “diffusing tip laser probes” (for symmetrical lesions) or “select directional laser probes” (for asymmetric lesions). In contrast to Visualase®, NeuroBlate® uses CO2 gas for cooling the catheter; the gas cylinder is placed in the workstation. The external intersection of the laser applicator measures 2.2 mm or 3.3 mm. The defined wavelength is 1064 nm. NeuroBlate® is compatible with MR sequences from Siemens, IMRIS, General Electric and Philips (some additional specifications may apply). The interaction between MR and the laser unit is controlled by the proper M*Vision® software. Assistant devices support the stereotactic guidance of the applicator, e.g. a robotic system (i.e. advanced probe driver, robotic probe driver) and additional devices can be used, e.g. an MR compatible stereotactic mini frame (AXiiiS®) or an MR compatible system for patient transport and head fixation (AtamA® Stabilization System). The relevant components of the NeuroBlate® system are labeled “MR conditional”.
4. LiTT in epilepsy surgery
Cranial LiTT is primarily used in tumor surgery [47], but cingulotomies for chronic pain were also performed [48, 49]. We reported the published clinical experience on LiTT in epilepsy surgery [6, 47, 50, 51, 52, 53, 54]. Searching PubMed with the search term “epilepsy AND laser”, resulted in 340 entries, of which 58 are relevant (effective Oct 31st, 2016); two additional publications were added manually. One-third of these papers (22) are from the current year (2016) and another 17 papers are from the previous year. The earliest publications on LiTT in epilepsy surgery are from 1978 [55], 1979 [56] and 1987 [57] and since 2012, additional papers have followed [38]. Of these, 43 papers report original data or case studies/series; 12 papers are reviews (some of which include embedded reports of their own clinical experience); and 5 papers are letters to the editor or comments. PubMed displayed 16 entries for the search term “Visualase”, of which 14 were studies on cerebral applications (tumor/epilepsy surgery). For “NeuroBlate OR AutoLiTT”, 6 papers were retrieved. One most recently published further paper was added during manuscript revision [58].
In the following report, data was included from 226 patients who participated in group studies, case series and single case reports. For both systems, clinical studies on applications in the field of epilepsy surgery are scheduled and registered at clinicaltrials.gov (Visualase©: Stereotactic laser ablation in temporal lobe epilepsy [SLATE], NCT02844465; NeuroBlate©: Feasibility study on LiTT for refractory epilepsy, NCT02820740; effective October 2016).
4.1. Indications
With regard to epilepsy surgery, LiTT promises to be particularly feasible for the following indications (sorted in descending order according to number of publications):
•mesial temporal lobe epilepsy (mTLE), e.g. selective amygdalo-hippocampectomy (SAH) [5, 8, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 66, 67, 68, 69],hypothalamic hamartoma (HH) [37, 46, 70, 71, 72, 73, 74]•complex and deep focal cortical dysplasias (FCD), including double cortex [54, 75, 76, 77],•nodular periventricual heterotopias (NPVH) [78, 79],•tuberous sclerosis (TS) and subependymal giant cell astrocytoma [80],
•cavernoma/cavernous malformation (including surrounding hemosiderin ring) [81].
If the patient does not achieve complete seizure freedom with LiTT, then the procedure can be repeated (several times), and an open resective surgery still remains a possibility. LiTT (targeting the deep, smaller portions of the malformation) was reportedly combined with open topectomy [77] or temporal lobe resection [ 78] (targeting the larger near-surface portion of the malformation). In cases involving multiple potentially epileptogenic foci (e.g. in TS), LiTT can be applied sequentially in order to destroy the primary focus at a time. LiTT can also be used for disconnection, e.g. functional isolation of larger epileptogenic structures (e.g. NPVH [79]) or callosotomy [35, 36, 82, 83]. To the best of our knowledge, LiTT has not yet been used in hemispherectomies/hemispherotomies.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.2. Complications
Negative surgical outcomes can involve complications, which are defined as unexpected deviations from the normal (expected) course of surgery and postsurgical recovery [84, 85, 86]. Complications should be distinguished from failure-to-cure (i.e. unsatisfactory treatment outcomes; e.g. no effect on seizures) and sequelae (i.e. negative consequences which are inherent to the surgical procedure; e.g. visual field defect after SAH). In general neurosurgery, the complication rate is one out of every four cases [87]. However, the complication rates are far lower in resective epilepsy surgery (<5% complications, <2% chronic neurological harm, <1% mortality; [8]). This is most likely due to the better preoperative status (i.e. elective treatment) and the lower average age of the patients.
Given the small sample sizes and the highly heterogeneous surgical indications, it is not yet possible to obtain a meaningful estimate of the complication rates for LiTT in epilepsy surgery or to even directly compare these rates against those for resective surgeries. Complication rates for LiTT in epilepsy surgery seem to be lower than for LiTT in tumor surgery [89]. Usually, LiTT patients can be discharged after one night of intensive care unit monitoring and they can return to work the following week (e.g. [5, 66]). Compared to resective procedures, fewer analgesics are needed [5]. Postoperatively treating the patient with dexamethasone for a few days in order to prevent brain edema seems to be standard practice [5, 54]. In several group studies and case reports, no complications were cited [35,42, 48, 76, 8, 90]. Several studies reported an absence of otherwise severe, frequently occurring complications (e.g. diabetes insipidus or memory disturbances after treatment of hypothalamic hamartomas; [73]). Approved measures to reduce the rate of complications during LiTT have been proposed by Pruitt et al. [89].
The following mild (i.e. easily controlled) and transient complications were reported in single cases (sorted in descending order according to the number of studies): hemorrhage/hematoma [66, 68, 70, 71, 73, 89], ipsilateral motor weakness [46, 70, 71
], diplopia (damage to N. trochlearis) [66, 69], headache [5, 66], body weight loss/gain (after LiTT treatment of HH) [46, 71], brain edema [66], impaired emotional well-being [66], insomnia [66], allergic reaction to intraoperative fosphenytoin i.v. [38], short-term memory disturbance [38, stuttering and expressive dysphasia [70], transient aphasia [22], aseptic meningitis [5], and only partially remitted homonymous hemianopsia [58].
LiTT-specific complications were reported in several cases and included the initial misplacement of the catheter, the need for a replacement catheter [54, 70, 89] as well as a device malfunction (usually the cooling system) [54, 89]. In one case, catheter misplacement resulted in subarachnoidal and intraventricular bleeding in the Sylvian fissure region (complete remission was achieved by external lumbar liquor drainage over 14 days; [54]) and chronic hemianopsia in another case [68]. In both cases, misplacement was recognized in time and no thermocoagulation was performed. In a third case, chronic quadrantanopia developed as a result of catheter misplacement [69]. Finally, in one patient, the laser diffusing tip was broken after the cooling system failed. The decision was then made to keep the broken tip in situ and no further complications have been reported [64].
One very severe case of adverse side effects of LiTT involved persistent, severe amnestic syndrome after thermotherapy of HH [74] and another involved a patient with mTLE who committed suicide after LiTT was reported [66]. Of note, the latter patient was suicidal before surgery and LiTT was a treatment failure.
No mortalities have been reported.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.3. Long-term structural brain alterations
Detecting LiTT-induced brain structural alterations partly depend on the applied MRI sequence [43, 91]. Neuroimaging follow-up for LiTT epilepsy surgery patients revealed an increasing loss of volume of the coagulated brain structure; hemorrhagic necrosis and blood products (methemoglobine) within the lesion (i.e. T1 signal hypointensities); a ring of reduced diffusion or T1 signal hypointensities in the treatment zone; pronounced T2 signal hyperintensities and increased gadolinium uptake at the edge of the treatment zone (indicating encephalomalacia); and perilesional edema which decrease over time [22, 42, 58, 81, 92]. Other studies reported increased FLAIR signal intensity (indicating gliosis) as well as cystic alterations in the region of the coagulated brain structure [38, 92]. A comprehensive review of long-term effects of LiTT was provided by Atsina et al. [92].
Different than intended, LiTT does not completely destroy the target tissue [38, 68]; the same holds true for RFTC, at least for application in the hippocampus [93]. Wu et al. [69] compared the volumes of irreversibly destroyed brain tissue during LiTT/SAH both before and after optimizing the stereotactic procedures. With the standard protocol, 52% ± 12% (range: 35–73%) of the hippocampus and 42% ± 28% (range: 0–79%) of the amygdala were destroyed, but with the optimized protocol (i.e. stronger orientation to individual anatomical landmarks), a slightly larger volume could be destroyed (no data were provided). Of note, it is still unclear whether the relative or absolute coagulated volume is correlated to the seizure outcome [68, 93]. Jermakowicz et al. [58] recently proposed that complete destruction of the hippocampal head might be the key to optimal seizure outcomes. The potential for equally precise and complete destruction of the pathogenic structures will probably be determined based on the future indications of stereotactic versus resective procedures.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.4. Seizure outcome
It is not possible to obtain an overall estimation of the seizure outcome after LiTT (e.g. Engel classes or seizure freedom rate), nor can a direct comparison against resective surgeries be made. The seizure freedom rate strongly depends on the follow-up interval, the drop-out rate, and the (lacking) willingness to offer surgical therapies to patients who are “possible”, but not “optimal”, candidates. Unlike resective epilepsy surgery, it is possible to perform surgical procedures with LiTT at those sites that have targets located deep within the brain or close to eloquent and vital brain structures. However, the emerging overall picture indicates that the seizure outcome for LiTT appears good, but slightly worse than for resective surgeries (difference about 10–20%). The methods involved for reporting seizure outcomes do not always follow the established standard, i.e. Engel outcome classes, and some studies did not report seizure outcomes at all [42, 48, 63, 89].
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy
In a retrospective study, Drane et al. [62] compared the seizure outcomes after LiTT (n = 21) and individually tailored standard resections (n = 39). At the 6-month follow-up, 11 out of 21 LiTT patients, and 24 out of 39 standard resection patients were seizure free. In a similar study conducted in older patients (age >50 years; mean follow-up interval: 1.8 years), all standard resection patients (n = 7) experienced complete seizure freedom, while 4 out of 5 LiTT patients (with sufficient follow-up intervals) were seizure free and one patient still had seizures but showed good benefit. In two other patients, an evaluation was not yet possible due to the short follow-up interval. In a recent study (n = 23) 69% of the LiTT patients became free of disabling seizures (Engel classes IA-C, follow-up interval ≥12 months) [58]; furthermore, 12 out of 14 patients were free of disabling seizures at the long-term follow-up (≥24 months). Kang et al. [66] (n = 20 patients; 14 left, 6 right) reported seizure freedom after 6, 12 and 24 months in 8 out of 15 patients; 4 out of 11 patients; and 3 out of 5 patients, respectively. Those LiTT patients who were not seizure free displayed no improvement concerning their seizure status, except for one patient who presented the “running down” phenomenon, with seizure frequency decreasing over time after thermotherapy. In four patients, standard resections were performed after LiTT failure, and two of these patients became seizure free (follow-up was pending in the fourth patient). Willie et al. [68] reported seizure freedom in 7 out of 13 patients, and a clinically relevant improvement in three additional patients (follow-up interval: 5–26 months). They neither found a correlation between the volume or length of the coagulated brain structures and the seizure outcome, nor an effect of present versus absent hippocampal sclerosis on the seizure outcome. Wu et al. [69] reported seizure outcomes for 10 patients who underwent LiTT with the stereotactic standard program (i.e. pre-protocol). Four out of ten patients became seizure free; four further patients were free from disabling seizures (only auras); one patient experienced a clinically relevant improvement; and LiTT yielded no effect in one patient. Curry et al. [38] reported seizure freedom for both of their pediatric patients and Dredla et al. [63] obtained seizure freedom in their two MRI-negative (MRI−), but PET-positive (PET+), mTLE patients.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.4.2. Hypothalamic hamartoma
Wilfong and Curry [73] reported seizure freedom for 12 out of 14 pediatric patients with HH (aged 22 months to 20 years; follow-up interval: 1–24 months). One of these patients required a second LiTT. In another small pediatric case series with mixed indications for surgery, one out of two children with HH became seizure free [38]. Another study reported freedom of gelastic and other types of seizures in 4 out of 6 children [70] (follow-up interval: >6 months); the 2 other patients experienced clinically relevant benefits. Both patients of Burrows et al. [71] achieved early seizure freedom, but one patient experienced a seizure relapse after 18 months. Lewis et al. [54] achieved no improvements in a single child with HH, while Brandmeir et al. [46] obtained seizure freedom in their single patient (follow-up: 6 months).
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.4.3. Nodular periventricular heterotopias
Esquenazi et al. [78] reported seizure freedom for both patients with NPVH after LiTT which was, however, combined with changes in pharmacotherapy for one patient and resective surgery in the other. Likewise,Thompson et al. [79] reported two cases of successful LiTT for NPVH.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.4.4. Tuberous sclerosis
Curry et al. [38] reported seizure freedom for one child with TS, while Lewis et al. [54] reported seizure freedom in two out of four children and moderate improvements in another child.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.4.5. Focal cortical malformations
Lewis et al. [54] reported seizure freedom in 5 out of 12 children, marked improvement in one child, and moderate improvement in another child (follow-up interval: 9.3–35.9 months). The malformations showed a diversity of histopathologies. Devine et al. [76] achieved seizure freedom in their single patient with FCD.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations
In a small case series, 4 out of 5 patients became seizure free [81] (follow-up interval 12–28 months). Three of these seizure-free patients showed a single provoked event (aura, seizure) during a trial of antiepileptic drug withdrawal. The fifth patient became seizure free after extensive resective surgery.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.4.7. Other indications
In one patient with an epileptogenic focus in the insular cortex, LiTT helped the patient achieve seizure freedom [22]. Hawasli et al. [90] also reported seizure freedom by means of an LiTT treatment of an insular focus in a post-stroke epilepsy patient (follow-up interval: 23 months). In a more methodological study, Tiwari et al. [43] reported seizure freedom for all four epilepsy patients (indications were not given).
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.5. Neuropsychological outcome
Because a superior cognitive outcome with LiTT might possibly compensate for the still good, but inferior, seizure outcome, neuropsychology will play an important role in identifying additional indications for LiTT versus resective surgery [60]. Taking this into account, the lack of valid and state-of-the-art neuropsychological evaluation studies is disappointing [94, 95]. Thus, no final judgment is possible in this important third area. The scheduled SLATE Study (Visualase©) will actually be the first to apply established sensitive measures of verbal memory (i.e. the Rey Auditory Verbal Learning Test).
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy
In their previously referenced study, Drane et al. [62] found individually significant deteriorations in confrontative naming (verbal task) and/or recognition of famous faces (nonverbal task) for 32 out of 39 patients who underwent tailored resective surgeries of temporal and mesiotemporal structures (including SAH) in their speech dominant or nondominant hemisphere, respectively. In contrast, none of their 19 LiTT patients (9 procedures in speech dominant hemisphere) showed individually significant post-procedure deteriorations in these tasks. This finding was independent of the seizure outcome and the absence versus presence of hippocampal sclerosis. In contrast, the most recent study found significant postsurgical decline of mean verbal memory performance (Wechsler Memory Scale-Revised, Logical Memory II) in those patients who underwent LiTT in their speech dominant hemisphere [58]; no other significant pre-post effects were reported. On an individual level, significant performance declines and improvements were observed in several patients however with no clear material-dependent lateralization pattern. The cognitive outcome in this study showed no correlation with the LiTT procedure (e.g. ablation volumes, laser trajectories) or the seizure outcome. Waseem et al. [5]. reported markedly reduced intellectual performance (IQ) in 1 out of 7 LiTT patients; deterioration of verbal memory performance in 1 out of 3 tested patients; deterioration of naming and verbal fluency (semantic and phonematic) in 2 out of 4 patients; and no effect of LiTT on visuospatial functions. In contrast, none of their seven patients who underwent a resective surgery showed postsurgical cognitive decline, except one who displayed postsurgical reduced verbal fluency. On the group level, Kang et al. [66] found a statistically significant reduction in total immediate free recall (trials 1–5) of the California Verbal Learning Test (CVLT), but no effect on CVLT delayed recall or recall scores of the Logical Memory I and II subtests from the Wechsler Memory Scale. In 3 out of 6 patients, the CVLT total immediate free recall score reduction was individually significant (reliable change indices, 90% confidence intervals). Dredla et al. [63] found markedly reduced memory performance in their two MRI−/PET+ mTLE patients. Brandmeir et al. [46] observed cognitive improvements in their single patient, but provided no psychometric evidence.
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.5.2. Other indications
One post-stroke epilepsy patient who underwent LiTT for an epileptogenic focus in the insular cortex, experienced diverse, individually significant, deteriorations in cognitive, particularly verbal performance [90].
As previously mentioned, aphasia [22], stuttering and expressive dysphasia [70] and short-term memory disturbances [38] were reported as transient cognitive complications. One patient with HH experienced a severe chronic amnestic syndrome and deterioration of attentional functions due to LiTT (probably following unintended thermal lesioning of parts of the mamillary bodies) which improved, but finally persisted despite intensive rehabilitation training. [74]. As stated above, another patient with mTLE who was suicidal before the procedure committed suicide after LiTT failure [66].
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
4.6. Costs
LiTT requires a long time to prepare and plan and this should not be ignored. Although an LiTT performed under local anesthesia seems possible, one will usually decide in favor of a narcosis with intubation [89]. Thus, it is not surprising that Waseem et al. [5] reported higher operating room costs for SAH via LiTT (n = 7; 89.759 ± 11.092 US-$) than for open standard anterior temporal lobe resection (n = 7; 63.991 ± 9.061 US-$). Despite shorter hospital stays, the overall costs for LiTT (119.818 ± 15.035 US-$) were also higher than for the standard resective procedure (98.471 ± 12.840 US-$).
Jump to Section1. Introduction2. Stereotactic destruction of pathogenic soft tissues3. Stereotactic laser thermocoagulation4. LiTT in epilepsy surgery 4.1. Indications 4.2. Complications 4.3. Long-term structural brain alterations 4.4. Seizure outcome 4.4.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.4.2. Hypothalamic hamartoma 4.4.3. Nodular periventricular heterotopias 4.4.4. Tuberous sclerosis 4.4.5. Focal cortical malformations 4.4.6. Cavernoma/cavernous malformations 4.4.7. Other indications 4.5. Neuropsychological outcome 4.5.1. Mesial temporal lobe epilepsy 4.5.2. Other indications 4.6. Costs5. Conclusion and outlookDisclosure of possible conflict of interestsFundingReferences
5. Conclusion and outlook
Stereotactic procedures and LiTT in particular are viewed as important instruments in the neurosurgical toolbox, but probably do not represent (nor are they intended to represent) an alternative to, or even replacement of, open resections. Seizure outcomes appear to be slightly worse than in standard epilepsy surgery and the expected superiority in terms of cognitive outcome has not as yet been proven. Despite markedly shorter hospital stays, the overall treatment costs for LiTT may be higher than for standard surgery, and the cost-benefit ratio needs careful consideration. However, stereotactic procedures might increase the general acceptance of epilepsy surgery which is still underutilized [96], and many patients will appreciate having the option of a minimally invasive surgical treatment. In fact, one study reported that 13 out of 13 patients who were offered both surgical options preferred LiTT over standard resection [68]. Thus, European marketing approval for both systems would be highly valued. A recent Cochrane review expressed a harsh and embarrassing critique of the low methodological quality epilepsy surgery studies [97]. The imminent introduction of LiTT and other stereotactic procedures into the field of epilepsy surgery should therefore be accompanied by high quality and well-coordinated, multi-center, clinical research from the onset, and all contributors − including researchers, editors, and reviewers − should stick to the highest possible standards and utilize appropriate and valid study designs with adequate control conditions (e.g. historical pairwise matched controls), measures and statistics. In particular, data on presurgical neuroimaging [15], complications, seizure outcome and neuropsychological outcome must be reported fully and in a standardized manner [94].
www.seizure-journal.com/article/S1...0127-9/fulltext
•Thermocoagulation (also known as thermotherapy, thermoablation): warmth (44 °C–59 °C) is applied in a focused manner and induces denaturation of tissue proteins. At temperatures of >60 °C, vaporization or carbonization may be induced. Heating the tissue is achieved in three different physical ways: focused ultrasound (FUS) induces heat by absorption of the interspersed ultra sound [11, 12]; stereotactic radiofrequency thermocoagulation (RFTC) induces heat by electrical current [13, 14, 15]; and LiTT induces heat by absorption of interspersed laser light energy (i.e. photocoagulation) [16]. RFTC seems to use higher temperature (about 80 °C) than LiTT (<60°).
Both the RFTC and LiTT procedures require a tiny borehole trepanation (craniostomy) for inserting the guiding catheter (RFTC) or the laser applicator (LiTT), respectively. No hair must be removed and the wound can be closed with a single stitch. Neither the cranial radiosurgery nor the FUS procedure requires a craniostomy.
Of course, all stereotactic procedures and the calculation of the eligible linear trajectories (RFTC, LiTT) in particular, rely heavily on data obtained from magnetic resonance (MR) imaging. However, the term “MR-guided” should be reserved for those procedures in which (near) real-time MR monitoring is applied, be it MR thermometry or MR imaging. This type of MR guidance is only available for FUS and LiTT procedures. The RFTC equipment is not MR-compatible, however electrode placement can be monitored using (near) real-time fluoroscopy and computer tomography [17].
In RFTC, the coagulation electrode can also be used as a depth electrode for 1-channel stereotactic EEG recordings along the defined trajectory. If necessary, additional thermolesions can be set at sites with salient electropathophysiological activity [18, 19, 20]. In LiTT, the SEEG recording along the defined trajectory was reportedly performed prior to inserting the laser applicator [21]. In contrast to FUS and gamma knife, RFTC and LiTT also allow for stereotactic biopsy and later histopathological characterization of the coagulated tissue [22]. However, in contrast to open surgery, it is no longer possible to carefully remove entire tissue blocks for subsequent electrophysiological examination of the still living neurons (e.g. patch clamp).
We will narrow our focus to LiTT; other stereotactic procedures and their respective applications in epilepsy surgery have been covered in recent reviews [10, 11, 13, 23, 24].
www.seizure-journal.com/article/S1...0127-9/fulltextLaser termoterapia interstiziale (Litt) in chirurgia dell'epilessia
Schema dell'articolo
1. Introduzione
2. distruzione stereotassica dei tessuti molli patogeni
3. stereotassica termocoagulazione laser
4. Litt in surgery4.1 epilessia. Indicazioni
4.2. Complicazioni
4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni
4.4. Sequestro outcome4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale
4.4.2. Amartoma ipotalamico
4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari
4.4.4. Sclerosi tuberosa
4.4.5. Malformazioni corticali focali
4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose
4.4.7. Altre indicazioni
4.5. Outcome4.5.1 neuropsicologici. Mesiale epilessia del lobo temporale
4.5.2. Altre indicazioni
4.6. I costi
5. Conclusioni e prospettive
La divulgazione di un possibile conflitto di interessi
di finanziamento
Riferimenti
Punti salienti
• stereotassica termocoagulazione laser (SLT) viene ora presentato a chirurgia dell'epilessia.
• TAS fornisce minimamente invasiva distruzione dei tessuti molli patogeni.
• Durante la prova pubblicata promette TAS non sostituirà la chirurgia resettiva.
• disegni di studio devono essere migliorate, in particolare per quanto riguarda la valutazione dei risultati cognitiva.
Estratto
Oltre ad altre procedure stereotassiche innovativi (radiofrequenza termocoagulazione, ultrasuoni focalizzati, coltello gamma) laser termoterapia interstiziale (litt) fornisce minimamente invasiva distruzione dei tessuti molli patologici che poteva essere particolarmente rilevante per gabinetto epilessia coinvolgono pazienti adulti e pediatrici. A differenza di resezioni standard, non è necessaria alcuna craniotomia; solo un piccolo foro trapanazione è sufficiente. Danni alle aree corticali quando accedono lesioni profonde può essere ridotto al minimo o completamente evitato, e trattare focolai epilettogeni in prossimità di aree cerebrali eloquenti o addirittura vitali diventa possibile. Qui, descriviamo brevemente la storia e la logica di neurochirurgia laser, così come le caratteristiche tecniche principali dei due sistemi attualmente disponibili per Litt risonanza magnetica a guida (Visualase®, NeuroBlate®; marcatura CE in attesa per entrambi). Discutiamo anche l'esperienza clinica pubblicata con Litt nel campo della chirurgia dell'epilessia (circa 200 casi) per quanto riguarda le complicazioni, Litt-indotta, a lungo termine del cervello alterazioni strutturali, risultato sequestro, reperti neuropsicologici preliminari e le prime stime dei costi di trattamento. Nel complesso, il risultato di sequestro sembra essere leggermente peggiore per la chirurgia resettiva. Dovuto i metodi insufficienti ricerca (ad esempio misure non stabiliti, la mancanza di una condizione di controllo), la superiorità neuropsicologici atteso per resezione chirurgica non è stata dimostrata in modo inequivocabile finora. Inoltre, il rapporto costo-benefici richiede una valutazione ulteriore critica. Clinica, multi-centro e gli studi di outcome adeguatamente controllati di alta qualità dovrebbero accompagnare l'imminente introduzione della Litt nel campo della chirurgia epilessia e con essa permesso di valutazione scientifica critica e, i singoli, le decisioni cliniche razionali.
1. Introduzione
chirurgia epilessia è una forma sicura ed efficace di trattamento per la terapia-resistenti, sintomatici, epilessie focali in pazienti adulti e pediatrici. Secondo l'indicazione individuale per chirurgia, libertà sequestro a lungo termine può essere raggiunto in 50-60% dei pazienti [1, 2]. Chirurgia dell'epilessia richiede inevitabilmente una craniotomia ed è anche associata ad altre limitazioni. Ad esempio, obiettivi situati all'interno del cervello sono raggiungibili solo spostando o rimuovendo il tessuto cerebrale sovrastante e questo può, a sua volta, influenzare fortemente il decorso postoperatorio, (in particolare il risultato cognitivo [3, 4]). Inoltre, i pazienti con focolai multipli epilettogena (ad esempio nella sclerosi tuberosa) sono spesso esclusi dalla chirurgia dell'epilessia. A questo proposito, le cosiddette procedure chirurgiche stereotassiche forniscono soluzioni innovative e rappresentano un'estensione sostanziale della toolbox neurochirurgico. In questa recensione, ci concentriamo sulla risonanza magnetica (MR) -Visite termocoagulazione stereotassica laser, chiamato anche laser termoterapia interstiziale (Litt) o laser indotta termoterapia, e l'esperienza clinica pubblicata con questo metodo innovativo nel campo della chirurgia dell'epilessia.
2. distruzione stereotassica dei tessuti molli patogeni
Stereotaxis (dalla parola σtεrεóz greca, che significa rigida o rigida, e τάξiζ significato accordo, l'ordine) è una procedura chirurgica per cui si raggiunge il bersaglio chirurgico nel corpo tramite mezzi minimamente invasive e viene eseguita ad una elevato grado di precisione con una traiettoria lineare precedentemente calcolato utilizzando metodi geometrici (es telaio stereotassico, imaging in tempo reale). Come parenchima cerebrale è insensibile al dolore, neurochirurgia stereotassica può essere generalmente eseguita in anestesia locale e sedazione luce. I pazienti di solito possono essere dimessi dopo una sola notte di monitoraggio terapia intensiva. Tuttavia, va notato che le procedure stereotassiche potrebbero essere più tempo rispetto resezioni classici (ad esempio, [5]).
Come con procedure cranici, entrambi gli interventi tumorali e epilessia si presume essere le principali applicazioni per interventi stereotassica. Due meccanismi fisici di azione sono attualmente applicate [6, 7, 8]:
chirurgia • Radio (gamma knife, acceleratori lineari): radiazione viene applicata in modo mirato e distrugge il tessuto bersaglio per ionizzazione, ossia la produzione di ioni e radicali liberi che distruggere le cellule (cioè necrosi radio) [9, 10
3. stereotassica termocoagulazione laser
Nel 1976, la tecnologia laser è stato presentato alla comunità neurochirurgica da parte del neurochirurgo austriaco Fritz Heppner (1917-2002), presso l'Università di Graz [25]. PubMed elenca 19 dei suoi scritti sulla neurochirurgia laser pubblicati dal 1977 al 1988. Heppner usato laser a CO2-gas e, più tardi, drogati al neodimio ittrio-alluminio-Granat (Nd: YAG) laser a stato solido [26]. Entrambi questi laser penetrare il tessuto su brevi distanze solo e quindi consentire il taglio molto preciso in termini di vaporizzazione del tessuto (cioè disconnessione, ablazione) durante interventi chirurgici aperti.
Utilizzando Litt per il trattamento dei tumori cerebrali profondamente radicati è stato riferito, proposto per primo da un gruppo di lavoro giapponese nel 1986 [27] e poi ulteriormente sviluppata a Tokyo (Giappone) [28, 29], Düsseldorf (Germania) [30, 31], Berlino ( Germania) [32] e Los Angeles (USA) [33]. In Litt, un applicatore laser, cioè un catetere sterile con una fibra ottica integrato ed una punta laser diffusore (si veda [32], figg. 2 e 3), è stereotactically guidato verso il bersaglio sotto MRI o controllo del computer tomografica. Questi gruppi utilizzati Nd: YAG che hanno una luce diffondente punta appositamente costruito che impedisce carbonizzazione del tessuto (come carbonizzazione impedirebbe raggiante luce attraverso il tessuto). Il dosaggio e il riscaldamento del tessuto risultante sono stati già monitorati utilizzando MR termometria (cioè misurazione di cambiare frequenze di risonanza magnetica di protoni dell'acqua tessuto indicanti calore; [34]). Alla luce di queste conquiste storiche, potrebbe essere più accurato per caratterizzare i più recenti sviluppi nel campo della neurochirurgia laser come una rinascita tecnologica [16].
Per le procedure disconnective quali un callosotomia o ablazione di grande amartomi ipotalamici, diversi sistemi laser hanno riferito stati utilizzati come strumenti di taglio ad alta precisione (es laser CO2 OmniGuide [35, 36]; tulio laser Revolix [37]). Tuttavia, per quasi-resettivo, cerebrale, MR-guidati Litt, due sistemi sono attualmente disponibili: Visualase® (Medtronic) [38] e NeuroBlate® (Monteris) [39]. Marcatura CE, vale a dire l'autorizzazione alla commercializzazione europea, è in attesa per entrambi i sistemi (decorrenza ottobre 2016; Medtronic prevede l'approvazione qualche tempo dopo il giugno 2017; comunicazione personale, 2017/01/18; [40]). Entrambi i sistemi utilizzano un laser chirurgico infrarossi diodo (classe 4) e, pertanto, tutti i presenti nella sala operatoria devono indossare occhiali protettivi. Lunghezze d'onda sono scelte in modo da consentire la massima dispersione della luce e il riscaldamento del tessuto bersaglio (44-59 ° C). Penetrazione della luce del tessuto mostra un miglioramento rispetto alle precedenti tecnologie laser. Ad esempio, coagulando una metastasi di 2,5 cm intersezione con un laser di 1064 nm (Nd: YAG) prenderebbe 73 min, mentre la stessa procedura può essere completata in 6 minuti ad una lunghezza d'onda di 980 nm (diodo laser) [41 ]. Per entrambi i sistemi, gli applicatori laser sono forniti come monouso sterili. A differenza dei sistemi precedenti, gli applicatori laser sono continuamente raffreddati per evitare danni collaterali. La luce laser viene diffusa dalla luce diffondente punta dell'applicatore, tuttavia la vaporizzazione dei tessuti o carbonizzazione dovrebbero ancora essere evitati. Il volume di tessuto coagulato presenta una forma cilindrica o ellissoidale di diversi millimetri che interseca lungo la punta dell'applicatore laser (a seconda della durata, intensità e direzione della luce laser intervallati). Entrambi i sistemi utilizzano i dati ottenuti da sequenze RM compatibile dal sistema (turbo spin echo) per alta risoluzione, (quasi) in tempo reale MR termometria. L'interazione tra MRI strutturale, MR termometria, e l'unità laser è organizzata dalla postazione del sistema che è dotato il rispettivo hardware e software brevettato. Mentre il posizionamento applicatore laser può durare fino a quattro ore, la procedura di coagulazione viene eseguita in pochi minuti [42]. Prima di eseguire un thermolesion irreversibile, una lesione sonda innocuo è fissato a un basso livello di energia (ad esempio 3 W per 10-20 s; [43]). Questa lesione sonda può essere rilevata tramite MR termometria e facilita il controllo finale del collocamento applicatore laser corretta e tutte le altre impostazioni. Prima di rimuovere il telaio stereotassico, la thermolesion viene confermata mediante MRI (FLAIR, T1).
Nel 1999, il sistema di terapia termale Visualase® è stato sviluppato da Biotex Inc. (Houston / Texas) con fondi pubblici dal National Institutes of Health (NIH) e lo Stato del Texas. Visualase Inc. è un Biotex Inc. spin-off ed è stata acquisita da Medtronic (Dublino / Irlanda). Il sistema ha ricevuto 510 (k) (cioè il permesso di marketing) dalla US Food and Drug Administration (FDA) nel 2007. Il sistema è omologato per molte indicazioni chirurgiche tra cui chirurgia generale, gastroenterologia, ginecologia, urologia e (per lunghezze d'onda di 800- 1060 nm; 980 nm viene utilizzato in neurochirurgia). Visualase® è legalmente protetto con cinque approvato e undici brevetti in corso. Il primo studio di questo sistema è stata effettuata a Lariboisière University di Parigi (Francia) e pubblicato in Neurochirurgia nel 2008 [44]; ulteriori studi di questo gruppo hanno seguito nel 2011 [45] e 2012 [38]. Nel 2014, più di 1000 procedure Visualase® erano stati effettuati a più di 50 centri americani (Medtronic Notizie Stampa, 2014/12/09). Il sistema è compatibile con Visualase® sequenze RM del Modello Medical Systems General Electric Signa e con Medical Solutions sistemi Magnetom Espree Siemens. Visualase® utilizza un laser a diodi Photex. A temperatura ambiente salina viene applicata al fine di raffreddare continuamente il catetere. A seconda della energia laser, la durata massima di utilizzo è 2 min. Oltre questo termine, v'è un aumentato rischio di fusione dell'applicatore laser e il liquido che fuoriesce raffreddamento. L'applicatore laser è “MR sicuro” fino a 3 T; sotto il catetere, il sistema è “MR condizionata”. Intersezione esterno dell'applicatore è di 1,65 mm. La luce laser viene simmetricamente travi nel tessuto dalla punta diffondente dell'applicatore (lunghezza: 1 cm). Visualase® controlla l'interazione tra le misurazioni MR e unità laser con il software Envision corrispondente. Il sistema può essere combinato con assistenza robotica stereotassica (per esempio software di pianificazione ROSA ™, MedTech Surgical Inc., Newark / New Jersey) [42, 46].
Il sistema NeuroBlate® (in precedenza: AutoLiTT® System; Monteris medico, Plymouth / Minnesota) ha ricevuto il suo 510 clearance della FDA (k) nel mese di aprile 2013 e l'approvazione alla commercializzazione canadese (Health Canada cioè licenze) alla fine del 2014. Monteris medico specializzato in neurochirurgia , ma come Visualase®, il sistema NeuroBlate® è inoltre approvato per diversi campi di applicazione chirurgica. Un applicatore laser standard (FullFire®) e un applicatore con emissione di luce laterale (SideFire®) sono disponibili. Modo incrementale ruotando l'applicatore SideFire® nella stessa posizione, thermolesions con volumi maggiori e asimmetrici possono essere prodotti (cfr curva coagulazione elettrodo in RFTC). Entrambi i tipi di applicatori sono disponibili come “diffondente sonde laser punta” (per lesioni simmetriche) o “seleziona sonde laser direzionale” (per lesioni asimmetrici). In contrasto Visualase®, NeuroBlate® utilizza gas CO2 per il raffreddamento del catetere; la bombola del gas viene inserito nella stazione di lavoro. L'intersezione esterna dell'applicatore laser 2.2 Misure mm o 3,3 mm. La lunghezza d'onda definita è 1064 nm. NeuroBlate® è compatibile con sequenze RM di Siemens, IMRIS, General Electric e Philips (sono presenti ulteriori specifiche). L'interazione tra RM e l'unità laser è controllata dal software appropriato M * Vision. Dispositivi Assistant supportano la guida stereotassica dell'applicatore, ad esempio un sistema robotico (cioè driver avanzato sonda, conducente sonda robotica) e dispositivi aggiuntivi possono essere utilizzati, ad esempio, un MR compatibile stereotassica mini struttura (AXiiiS®) o un sistema compatibile MR per il trasporto del paziente e la fissazione della testa (AtamA® sistema di stabilizzazione). I componenti rilevanti del sistema di NeuroBlate® sono etichettati “MR condizionale”.
4. Litt in chirurgia dell'epilessia
cranica Litt è utilizzato principalmente nella chirurgia del tumore [47], ma sono state anche eseguite cingulotomies per il dolore cronico [48, 49]. Abbiamo riportato l'esperienza clinica pubblicato LITT nella chirurgia epilessia [6, 47, 50, 51, 52, 53, 54]. Cercando PubMed con il termine di ricerca “epilessia e laser”, portato a 340 voci, di cui 58 rilevanti (31 efficace ottobre, 2016); due pubblicazioni supplementari sono stati aggiunti manualmente. Un terzo di questi documenti (22) sono da quest'anno (2016) e altri 17 carte sono dall'anno precedente. Le prime pubblicazioni su Litt a chirurgia dell'epilessia sono dal 1978 [55], 1979 [56] e nel 1987 [57] e dal 2012, carte supplementari hanno seguito [38]. Di questi, 43 carte riportano originali studi di caso o di dati / serie; 12 carte sono recensioni (alcuni dei quali includono i rapporti della propria esperienza clinica incorporato); e 5 carte sono lettere all'editore o commenti. PubMed visualizzata 16 voci per il termine di ricerca “Visualase”, di cui 14 sono stati gli studi sulle applicazioni cerebrali (tumore / chirurgia dell'epilessia). Per “NeuroBlate O AutoLiTT”, 6 documenti sono stati recuperati. Un altro documento pubblicato più di recente è stato aggiunto durante la revisione del manoscritto [58].
Nella relazione che segue, i dati è stato incluso da 226 pazienti che hanno partecipato a studi di gruppo, serie di casi e rapporti singolo caso. Per entrambi i sistemi, gli studi clinici sulle applicazioni nel campo della chirurgia dell'epilessia sono previste e registrate a clinicaltrials.gov (Visualase ©: stereotassica ablazione laser in epilessia del lobo temporale [SLATE], NCT02844465; NeuroBlate ©: Studio di fattibilità sulla Litt per l'epilessia refrattaria, NCT02820740; decorrenza ottobre 2016).
4.1. Indicazioni
Con riferimento alla chirurgia dell'epilessia, Litt promette di essere particolarmente fattibile per le seguenti indicazioni (ordinati in ordine decrescente in base al numero di pubblicazioni):
• mesiale lobo temporale epilessia (mTLE), ad esempio selettiva amygdalo-hippocampectomy (SAH) [5, 8 , 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 66, 67, 68, 69], amartoma ipotalamico (HH) [37, 46, 70, 71, 72, 73, 74] • complesso e profonde displasie focali corticali (FCD), compresi doppie corteccia [54, 75, 76, 77], • eterotopie periventricual nodulari (NPVH) [78, 79], • sclerosi tuberosa (TS) e subependimale astrocitoma a cellule giganti [80],
• cavernoma / malformazione cavernosa (compresi circostante anello emosiderina) [81].
Se il paziente non riscontra completa libertà sequestro di Litt, allora la procedura può essere ripetuta più volte (), e una resezione chirurgica aperta rimane una possibilità. Litt (target profondi, porzioni più piccole della malformazione) è stato riferito combinato con topectomy aperta [77] o resezione del lobo temporale [78] (targeting grande porzione in prossimità della superficie della malformazione). In casi di focolai multipli potenzialmente epilettogeni (ad esempio in TS), Litt può essere applicato in sequenza per distruggere l'obiettivo primario alla volta. Litt può essere utilizzato anche per la disconnessione, ad esempio isolamento funzionale delle strutture epilettogene grandi (ad esempio NPVH [79]) o callosotomia [35, 36, 82, 83]. Per quanto a nostra conoscenza, Litt non è ancora stato utilizzato in emisferectomie / hemispherotomies.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.2. Complicazioni
negativi risultati chirurgici può comportare complicazioni, che sono definiti come deviazioni impreviste dal normale corso (prevista) di un intervento chirurgico e il recupero post-chirurgico [84, 85, 86]. Complicazioni dovrebbero essere distinte da guasto da curare (cioè i risultati del trattamento insoddisfacenti; es alcun effetto sulla convulsioni) e sequele (cioè conseguenze negative che sono inerenti alla procedura chirurgica, ad esempio difetti del campo visivo dopo SAH). In neurochirurgia generale, il tasso di complicanze è uno su quattro casi [87]. Tuttavia, i tassi di complicanze sono di gran lunga inferiori a chirurgia dell'epilessia resettiva (<5% complicazioni, <2% danno neurologico cronico, <1% di mortalità; [8]). Questo è probabilmente dovuto allo stato meglio preoperatoria (trattamento elettivo per esempio) e l'età media più bassa dei pazienti.
Date le piccole dimensioni del campione e le indicazioni chirurgiche altamente eterogenee, non è ancora possibile ottenere una stima significativa dei tassi di complicazione per Litt in chirurgia epilessia o per confrontare anche direttamente questi tassi contro quelli per interventi chirurgici resettiva. Tassi di complicazioni per Litt a chirurgia dell'epilessia sembrano essere inferiore a quello Litt nella chirurgia del tumore [89]. Solitamente, i pazienti possono essere scaricate Litt dopo una notte di monitoraggio terapia intensiva e possono tornare a lavorare la settimana seguente (es [5, 66]). Rispetto alle procedure resettiva, sono necessari meno analgesici [5]. Dopo l'intervento il trattamento del paziente con desametasone per un paio di giorni al fine di evitare che l'edema cerebrale sembra essere pratica standard [5, 54]. In diversi studi di gruppo e rapporti di caso, nessuna complicazione sono stati citati [35,42, 48, 76, 8, 90]. Diversi studi hanno riportato l'assenza di altrimenti gravi complicazioni che si verificano frequentemente (es diabete insipido o disturbi della memoria dopo il trattamento di amartomi ipotalamici; [73]). Misure approvate per ridurre il tasso di complicazioni durante Litt sono stati proposti da Pruitt et al. [89].
I seguenti complicanze lievi (cioè facilmente controllata) e transitori sono stati riportati in singoli casi (ordinati in ordine decrescente secondo il numero di studi): emorragia / ematoma [66, 68, 70, 71, 73, 89], debolezza motoria ipsilaterale [ 46, 70, 71
], diplopia (danneggiamento N. trochlearis) [66, 69], cefalea [5, 66], la perdita di peso corporeo / guadagno (dopo il trattamento litt di HH) [46, 71], edema cerebrale [66 ], alterata benessere emotivo [66], insonnia [66], reazione allergica al intraoperatoria iv fosfenitoina [38], disturbo memoria a breve termine [38, balbuzie e dysphasia espressivo [70], l'afasia transitoria [22], meningite asettica [5], e solo parzialmente rimesso hemianopsia omonima [58].
Complicazioni Litt-specifici sono stati riportati in diversi casi e includevano l'errata collocazione iniziale del catetere, la necessità di un catetere sostitutivo [54, 70, 89] e un malfunzionamento del dispositivo (di solito il sistema di raffreddamento) [54, 89]. In un caso, catetere smarrimento provocato emorragia subaracnoidea e intraventricolare nella regione fessura Sylvian (remissione completa è stata ottenuta esterno drenaggio lombare liquore su 14 giorni; [54]) e hemianopsia cronica in un altro caso [68]. In entrambi i casi, smarrimento è stato riconosciuto nel tempo ed è stata eseguita alcuna termocoagulazione. In un terzo caso, quadrantopsia cronica sviluppato a seguito di smarrimento catetere [69]. Infine, in un paziente, la punta diffondente laser era rotta dopo che il sistema di raffreddamento non è riuscita. La decisione è stata poi fatta per mantenere la punta spezzata in situ e non sono stati segnalati ulteriori complicazioni [64].
Un caso molto grave di effetti collaterali negativi di Litt coinvolto persistente grave sindrome, amnestic dopo termoterapia di HH [74] e un altro coinvolto un paziente con mTLE che si è suicidato dopo Litt è stato riportato [66]. Da segnalare, il secondo paziente era suicida prima dell'intervento chirurgico e Litt è stato un fallimento del trattamento.
Non sono stati riportati casi di mortalità.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.3. Alterazioni cerebrali strutturali lungo termine
Rilevamento Litt-indotta cervello alterazioni strutturali in parte dipendono dalla sequenza applicata MRI [43, 91]. Neuroimaging follow-up per i pazienti di chirurgia Litt epilessia ha rivelato una crescente perdita di volume della struttura del cervello coagulato; necrosi emorragica e prodotti sanguigni (methemoglobine) all'interno della lesione (cioè T1 hypointensities segnale); un anello di riduzione di diffusione o di segnale T1 hypointensities nella zona di trattamento; pronunciato segnale iperintensità T2 e aumento di captazione gadolinio ai margini della zona di trattamento (indicando encefalomalacia); ed edema perilesionale che diminuiscono nel tempo [22, 42, 58, 81, 92]. Altri studi hanno riportato un aumento dell'intensità di segnale FLAIR (indicante gliosi) nonché alterazioni cistiche nella regione della struttura cerebrale coagulato [38, 92]. Una visione complessiva degli effetti a lungo termine di Litt è stato fornito da Atsina et al. [92].
Diverso da quello previsto, Litt non distrugge completamente il tessuto bersaglio [38, 68]; lo stesso vale per RFTC, almeno per l'applicazione e l'ippocampo [93]. Wu ed altri. [69] hanno confrontato i volumi di tessuto cerebrale irreversibilmente distrutta durante LITT / SAH sia prima che dopo l'ottimizzazione delle procedure stereotassica. Con il protocollo standard, 52% ± 12% (range: 35-73%) dell'ippocampo e 42% ± 28% (range: 0-79%) dell'amigdala sono stati distrutti, ma con il protocollo ottimizzato (cioè orientamento forte a singoli punti di riferimento anatomici), un volume leggermente più grande potrebbe essere distrutta (non sono stati forniti). Di nota, non è ancora chiaro se il volume coagulato relativo o assoluto è correlato al risultato sequestro [68, 93]. Jermakowicz et al. [58] recentemente proposto che la completa distruzione della testa dell'ippocampo potrebbe essere la chiave per risultati ottimali grippaggio. Il potenziale di distruzione altrettanto precisa e completa delle strutture patogeni sarà probabilmente determinato sulla base dei futuri indicazioni di stereotassica contro procedure resettiva.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.4. Esito sequestro
non è possibile avere una stima complessiva dei risultati sequestro dopo LITT (es classi Engel o tasso libertà convulsioni), né un confronto diretto contro ambulatori resettiva effettuato. Il tasso di libertà dalle crisi dipende fortemente l'intervallo di follow-up, il tasso di abbandono, e la (carente) volontà di offrire terapie chirurgiche per i pazienti che sono “possibile”, ma non “ottimale”, i candidati. A differenza di chirurgia dell'epilessia resettiva, è possibile eseguire le procedure chirurgiche con Litt a quei siti che hanno obiettivi situati in profondità all'interno del cervello o in prossimità di strutture cerebrali eloquenti e vitali. Tuttavia, il quadro complessivo che emerge indica che il risultato sequestro per Litt sembra buono, ma un po 'peggio che per la chirurgia resettiva (differenza circa il 10-20%). I metodi coinvolti per la segnalazione esiti sequestro non sempre seguono lo standard stabilito, vale a dire le classi di outcome Engel, e alcuni studi non hanno segnalato il sequestro esiti a tutti [42, 48, 63, 89].
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale
In uno studio retrospettivo, Drane et al. [62] hanno confrontato i risultati di sequestro dopo Litt (n = 21) e resezioni standard di misura singolarmente (n = 39). Al 6 mesi di follow-up, 11 su 21 pazienti Litt, e 24 su 39 pazienti resezione standard erano liberi da crisi. In uno studio simile condotto in pazienti anziani (età> 50 anni; follow-up medio intervallo: 1,8 anni), tutti i pazienti resezione standard (n = 7) con esperienza completa libertà sequestro, mentre 4 su 5 pazienti Litt (con follow-sufficienti gli intervalli) erano liberi da crisi e un paziente aveva ancora convulsioni ma ha mostrato un buon vantaggio. In altri due pazienti, una valutazione non era ancora possibile a causa della breve intervallo di follow-up. In un recente studio (n = 23) 69% dei pazienti Litt divenne libero di disabilitazione convulsioni (classi Engel IA-C, intervallo di follow-up ≥12 mesi) [58]; inoltre, 12 su 14 pazienti erano liberi di disattivazione crisi a lungo termine di follow-up (≥24 mesi). Kang et al. [66] (n = 20 pazienti, 14 sinistra, 6 destra), presentate libertà sequestro dopo 6, 12 e 24 mesi in 8 su 15 pazienti; 4 su 11 pazienti; e 3 su 5 pazienti, rispettivamente. Quei pazienti Litt che non erano liberi da crisi convulsive visualizzati alcun miglioramento per quanto riguarda il loro stato di sequestro, ad eccezione di un paziente che ha presentato il fenomeno “corsa verso il basso”, con la frequenza delle crisi decrescente nel tempo dopo la termoterapia. In quattro pazienti, resezioni standard, sono stati eseguiti dopo il fallimento Litt, e due di questi pazienti sono diventati liberi da crisi (follow-up è stato sospeso nel quarto paziente). Willie et al. [68] hanno riportato sequestro libertà in 7 su 13 pazienti, e un miglioramento clinicamente rilevante in tre pazienti aggiuntivi (intervallo di follow-up: 5-26 mesi). Essi non hanno trovato una correlazione tra il volume o la lunghezza delle strutture cerebrali coagulati e il risultato sequestro, né un effetto di presente contro sclerosi dell'ippocampo assente sul risultato sequestro. Wu ed altri. [69] sequestro segnalato da conseguire per 10 pazienti sottoposti Litt con il programma standard stereotassica (cioè pre-protocollo). Quattro su dieci pazienti sono diventati liberi da crisi convulsive; ulteriori quattro pazienti erano liberi di disattivare convulsioni (solo aure); un paziente ha sperimentato un miglioramento clinicamente rilevante; e Litt ha prodotto alcun effetto in un paziente. Curry et al. [38] hanno riportato la libertà sequestro per entrambi i loro pazienti pediatrici e Dredla et al. [63] sequestro libertà ottenuto nella loro due MRI-negative (MRI-), ma PET-positivi (PET +), pazienti mTLE.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.4.2. amartoma ipotalamico
Wilfong e curry [73] hanno riportato libertà sequestro in 12 su 14 pazienti pediatrici con HH (età compresa tra 22 mesi e 20 anni; intervallo follow-up: 1-24 mesi). Uno di questi pazienti hanno richiesto un secondo Litt. In un altro caso di piccole serie pediatrica con indicazioni contrastanti per un intervento chirurgico, uno su due bambini con HH diventati liberi da crisi [38]. Un altro studio ha riportato la libertà di gelastic e altri tipi di crisi epilettiche in 4 su 6 bambini [70] (intervallo di follow-up:> 6 mesi); gli altri 2 pazienti hanno benefici clinicamente rilevanti. Entrambi i pazienti di Burrows et al. [71] raggiunto la libertà sequestro presto, ma un paziente ha presentato una recidiva sequestro dopo 18 mesi. Lewis et al. [54] conseguito miglioramenti in un singolo bambino con SS, mentre Brandmeir et al. [46] ottenuto libertà sequestro nella loro singolo paziente (follow-up: 6 mesi).
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.4.3. Nodulare periventricolare eterotopie
Esquenazi et al. [78] hanno riportato libertà sequestro sia per i pazienti con NPVH dopo Litt che è stato, però, combinati con cambiamenti nella farmacoterapia per un paziente e chirurgia resettiva nell'altra. Analogamente, Thompson et al. [79] hanno riportato due casi di successo Litt per NPVH.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.4.4. Sclerosi tuberosa
Curry et al. [38] hanno riportato libertà dalle crisi per un bambino con TS, mentre Lewis et al. [54] hanno riportato libertà dalle crisi in due dei quattro figli e miglioramenti moderati in un altro bambino.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.4.5. Focali malformazioni corticali
Lewis et al. [54] hanno riportato libertà dalle crisi in 5 su 12 bambini, netto miglioramento un bambino, e il miglioramento moderato un altro bambino (intervallo di follow-up: 9.3-35.9 mesi). Le malformazioni mostravano una diversità di histopathologies. Devine et al. [76] raggiunto la libertà sequestro nel loro singolo paziente con FCD.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose
In una piccola serie di casi, 4 su 5 pazienti divennero sequestro liberi [81] (follow-up intervallo 12-28 mesi). Tre di questi pazienti liberi da crisi ha mostrato un singolo evento provocata (aura, il sequestro) durante un processo di sospensione del farmaco antiepilettico. Il quinto paziente si liberi da crisi dopo un intervento di chirurgia resettiva.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.4.7. Altre indicazioni
in un paziente con un focus epilettogeno nella corteccia insulare, Litt aiutato il paziente a raggiungere libertà sequestro [22]. Hawasli et al. [90] anche segnalato sequestro libertà mediante un trattamento LITT di un fuoco insulare in un post-ictus paziente epilessia (intervallo di follow-up: 23 mesi). In uno studio più metodologica, Tiwari et al. [43] hanno riportato libertà sequestro per tutti e quattro i pazienti epilettici (indicazione non sono stati dati).
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.5. Esito neuropsicologici
Perché un risultato cognitivo superiore con Litt potrebbe eventualmente compensare l'ancora buono, ma inferiore, esito sequestro, neuropsicologia svolgerà un ruolo importante nell'identificazione ulteriori indicazioni per Litt contro la chirurgia resettiva [60]. Tenendo conto di questo, la mancanza di studi di valutazione neuropsicologici vigenti e allo stato dell'arte è deludente [94, 95]. Pertanto, nessun giudizio finale è possibile in questo importante terza zona. L'ardesia in programma di studio (Visualase ©) sarà effettivamente il primo ad applicare le misure stabilite sensibili di memoria verbale (cioè il test Rey Auditory Verbal Learning).
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale
Nel loro studio in precedenza fatto riferimento, Drane et al. [62] hanno riscontrato alterazioni significative individualmente a denominazione confrontativa (compito verbale) e / o il riconoscimento di volti noti (compito non verbale) per 32 dei 39 pazienti che hanno subito adattati interventi chirurgici resettiva di strutture temporali e mesiotemporal (tra cui SAH) nel loro discorso dominante o emisfero non dominante, rispettivamente. Al contrario, nessuno dei loro 19 pazienti Litt (9 procedure in discorso emisfero dominante) ha mostrato significativi deterioramenti singolarmente post-procedura in questi compiti. Questo risultato era indipendente dal risultato sequestro e l'assenza rispetto presenza di sclerosi dell'ippocampo. Al contrario, lo studio più recente ha trovato significativo calo post-chirurgica di media le prestazioni della memoria verbale (Wechsler Memory Scale-Revised, Logical Memory II) in quei pazienti che hanno subito Litt nel loro discorso emisfero dominante [58]; non sono stati segnalati altri effetti significativi pre-post. A livello individuale, significativi cali di prestazioni e miglioramenti sono stati osservati in alcuni pazienti ma senza alcun pattern lateralizzazione materiale-dipendente chiaro. Il risultato cognitiva in questo studio ha mostrato alcuna correlazione con la procedura Litt (es volumi di ablazione, traiettorie laser) o il risultato sequestro. Waseem et al. [5]. riportato marcatamente ridotta prestazione intellettuale (QI) a 1 su 7 pazienti Litt; deterioramento delle prestazioni della memoria verbale in 1 su 3 pazienti testati; deterioramento della denominazione e fluenza verbale (fonematica semantica e) in 2 su 4 pazienti; e nessun effetto di Litt sulle funzioni visuospaziali. Al contrario, nessuno dei loro sette pazienti che hanno subito un intervento di chirurgia resettiva ha mostrato il declino cognitivo post-chirurgico, ad eccezione di uno che ha mostrato post-chirurgica riduce la fluidità verbale. A livello di gruppo, Kang et al. [66] hanno riscontrato una riduzione statisticamente significativa nel totale immediato richiamo gratuito (prove 1-5) della California Verbal Learning Test (CVLT), ma nessun effetto sulla CVLT ritardato richiamo o richiamare i punteggi della memoria logica di I e II subtest dal Wechsler Scala di memoria. In 3 su 6 pazienti, la riduzione punteggio CVLT totale immediato richiamo gratuito era singolarmente significativa (indici di cambiamento affidabili, il 90% intervalli di confidenza). Dredla et al. [63] trovato marcatamente ridotta prestazioni della memoria nei due pazienti MRI- / PET + mTLE. Brandmeir et al. [46] ha osservato miglioramenti cognitivi nei loro singolo paziente, ma fornito alcuna prova psicometrica.
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.5.2. Altre indicazioni
paziente Un post-ictus epilessia che ha subito Litt per una messa a fuoco epilettogena nella corteccia insulare, sperimentato diverse, significativi singolarmente, il deterioramento cognitivo, performance particolarmente verbale [90].
Come precedentemente accennato, l'afasia [22], balbuzie e dysphasia espressivo [70] e disturbi della memoria a breve termine [38] sono stati riportati come complicanze cognitive transitori. Un paziente con HH sperimentato una grave sindrome amnesico cronica e deterioramento delle funzioni attentive a causa di Litt (probabilmente in seguito involontaria lesione termica delle parti dei corpi mammillari) che hanno migliorato, ma alla fine persisteva, nonostante la formazione di riabilitazione intensiva. [74]. Come detto in precedenza, un altro paziente con mTLE che era suicida prima che la procedura si è suicidato dopo Litt fallimento [66].
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
4.6. Costi
Litt richiede molto tempo per preparare e pianificare e questo non dovrebbe essere ignorato. Sebbene un Litt eseguita in anestesia locale sembra possibile, uno sarà di solito decidere in favore di una narcosi con intubazione [89]. Quindi, non è sorprendente che Waseem et al. [5] hanno riportato un aumento dei costi di sala operatoria per SAH via Litt (n = 7; 89,759 ± 11.092 US- $) che per open resezione anteriore del lobo temporale standard (n = 7; 63,991 ± 9.061 US- $). Nonostante più breve degenza, i costi complessivi per Litt (119,818 ± 15,035 US- $) sono stati anche superiori per la procedura resettiva standard (98,471 ± 12,840 US- $).
Vai a Sezione1. Introduzione2. Distruzione stereotassica di tissues3 morbido patogeni. Thermocoagulation4 laser stereotassica. Litt in chirurgia dell'epilessia 4.1. Indicazioni 4.2. Complicazioni 4.3. A lungo termine cerebrali strutturali alterazioni 4.4. Esito sequestro 4.4.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.4.2. Amartoma ipotalamico 4.4.3. Eterotopie periventricolari nodulari 4.4.4. Sclerosi tuberosa 4.4.5. Malformazioni corticali focali 4.4.6. Cavernoma / malformazioni cavernose 4.4.7. Altre indicazioni 4.5. Esito neuropsicologici 4.5.1. Mesiale epilessia del lobo temporale 4.5.2. Altre indicazioni 4.6. Costs5. Conclusione e outlookDisclosure di possibili conflitti di interestsFundingReferences
5. Conclusioni e prospettive
procedure stereotassica e LITT in particolare sono considerati strumenti importanti nella toolbox neurochirurgico, ma probabilmente non rappresentano (né vuole rappresentare) alternativa alla, o addirittura la sostituzione di , resezioni aperte. Risultati sequestro sembrano essere leggermente peggiore rispetto a chirurgia dell'epilessia di serie e la superiorità attesi in termini di outcome cognitivo non è ancora stato dimostrato. Nonostante degenza nettamente più brevi, i costi complessivi di trattamento per Litt possono essere superiori per la chirurgia di serie, e il rapporto costi-benefici ha bisogno di attenta considerazione. Tuttavia, le procedure stereotassiche potrebbero aumentare l'accettazione generale di chirurgia dell'epilessia che è ancora sottoutilizzato [96], e molti pazienti potranno apprezzare avere la possibilità di un trattamento chirurgico minimamente invasivo. Infatti, uno studio ha riportato che 13 su 13 pazienti che sono stati offerti due opzioni chirurgiche preferito Litt sopra la resezione di riferimento [68]. Così, approvazione per la commercializzazione europea di entrambi i sistemi sarebbe molto apprezzato. Una recente revisione Cochrane ha espresso una critica dura e imbarazzante delle basse studi di chirurgia dell'epilessia qualità metodologica [97]. L'imminente introduzione di Litt e altre procedure stereotassica nel campo della chirurgia dell'epilessia dovrebbe quindi essere accompagnato da alta qualità e ben coordinata, multi-centro, la ricerca clinica fin dall'inizio, e tutti i collaboratori - tra cui ricercatori, editori e revisori - dovrebbe attenersi ai più alti standard possibili e utilizzare opportune e valide disegni di studio con adeguate condizioni di controllo (ad esempio, a coppie abbinati controlli storici), le misure e le statistiche. In particolare, i dati relativi prechirurgica neuroimaging [15], complicazioni, esito sequestro ed esito neuropsicologici devono essere riportati completamente e in modo standardizzato [94].
www.seizure-journal.com/article/S1...0127-9/fulltext
• termocoagulazione (noto anche come termoterapia, termoablazione): calore (44 ° C-59 ° C) viene applicata in modo mirato e induce denaturazione delle proteine dei tessuti. A temperature di> 60 ° C, vaporizzazione o carbonizzazione può essere indotta. Riscaldare il tessuto è realizzato in tre diversi modi fisici: ultrasuoni focalizzati (FUS) induce calore dall'assorbimento del suono ultra intervallati [11, 12]; stereotassica radiofrequenza termocoagulazione (RFTC) induce calore dalla corrente elettrica [13, 14, 15]; e Litt induce calore dall'assorbimento di energia intervallati luce laser (cioè fotocoagulazione) [16]. RFTC sembra utilizzare temperatura più alta (circa 80 ° C) rispetto Litt (<60 °).
Entrambe le procedure RFTC e Litt richiedono un minuscolo foro trapanazione (craniostomy) per l'inserimento del catetere guida (RFTC) o l'applicatore laser (litt), rispettivamente. Niente capelli deve essere rimosso e la ferita può essere chiusa con un solo punto. Né la radiochirurgia cranica, né la procedura di FUS richiede un craniostomy.
Naturalmente, tutte le procedure stereotassica e il calcolo delle traiettorie lineari ammissibili (RFTC, litt) in particolare, dipendono fortemente da dati ottenuti da risonanza magnetica (MR) imaging. Tuttavia, il termine “MR-guidata” dovrebbe essere riservato per quelle procedure in cui (quasi) si applica monitoraggio in tempo reale MR, sia esso MR termometria o RM. Questo tipo di guida MR è disponibile solo per le procedure FUS e Litt. L'apparecchiatura RFTC non è MR-compatibile, ma il posizionamento degli elettrodi può essere monitorato tramite (quasi) in tempo reale fluoroscopia e tomografia computerizzata [17].
In RFTC, l'elettrodo di coagulazione può essere utilizzato anche come elettrodo di profondità per registrazioni EEG stereotactic 1-canale lungo la traiettoria definita. Se necessario, thermolesions aggiuntive possono essere fissati a siti con attività electropathophysiological saliente [18, 19, 20]. In Litt, la registrazione SEEG lungo la traiettoria definita è stato riferito eseguita prima di inserire l'applicatore laser [21]. In contrasto FUS e coltello gamma, RFTC e Litt consentire anche per biopsia stereotassica e successiva caratterizzazione istopatologica del tessuto coagulato [22]. Tuttavia, contrariamente alla chirurgia aperta, non è più possibile rimuovere accuratamente blocchi di tessuto interi per successivo esame elettrofisiologico dei neuroni ancora viventi (ad esempio patch clamp).
Noi restringere la nostra attenzione a Litt; altre procedure stereotassica e le rispettive applicazioni in chirurgia dell'epilessia sono state coperte in recensioni recenti [10, 11, 13, 23, 24].
www.seizure-journal.com/article/S1...0127-9/fulltexthttps://translate.google.it/?hl=it
|
