| CNS Drugs. 2019 Jun;33(6):593-604. doi: 10.1007/s40263-019-00624-4.
Pharmacokinetics and Tolerability of Multiple Doses of Pharmaceutical-Grade Synthetic Cannabidiol in Pediatric Patients with Treatment-Resistant Epilepsy.
Wheless JW1, Dlugos D2, Miller I3, Oh DA4,5, Parikh N4, Phillips S6, Renfroe JB7, Roberts CM8, Saeed I9, Sparagana SP10, Yu J4, Cilio MR11,12; INS011-14-029 Study Investigators.
Author information
1University of Tennessee Health Science Center, Le Bonheur Children's Hospital, Memphis, TN, USA.2Children's Hospital of Philadelphia, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.3Nicklaus Children's Hospital, Miami, FL, USA.4INSYS Development Company, Inc., Chandler, AZ, USA.5Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA, USA.6Mary Bridge Children's Neurology Clinic, Tacoma, WA, USA.7Child Neurology Center of Northwest Florida, Gulf Breeze, FL, USA.8Doernbecher Childhood Epilepsy Program, Department of Pediatrics, Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA.9UCSF Benioff Children's Hospital, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.10Texas Scottish Rite Hospital for Children, Dallas, TX, USA.11UCSF Benioff Children's Hospital, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA. [email protected] University Hospital, University of Louvain, Brussels, Belgium. [email protected].
Abstract
BACKGROUND:
Prior studies have evaluated the use of various constituents of cannabis for their anti-seizure effects. Specifically, cannabidiol, a non-psychoactive component of cannabis, has been investigated for treatment-resistant epilepsy, but more information is needed particularly on its use in a pediatric population.
OBJECTIVE:
The objective of this study was to evaluate the pharmacokinetics and safety of a synthetic pharmaceutical-grade cannabidiol oral solution in pediatric patients with treatment-resistant epilepsy.
METHODS:
In this open-label study, pediatric patients (aged 1 to ≤ 17 years) with treatment-resistant epilepsy received cannabidiol oral solution administered as add-on to their current antiepileptic drug regimen. Patients received a single dose (5, 10, or 20 mg/kg) on day 1 and twice-daily dosing on days 4 through 10 (10-mg/kg [cohort 1], 20-mg/kg [cohort 2], or 40-mg/kg [cohort 3] total daily dose). Serial blood samples were collected on day 1 before dosing and up to 72 h post-dose, and on day 10 before dosing and up to 24 h post-dose. Blood samples to assess trough concentrations of cannabidiol were collected on day 6 (for patients aged 12 to ≤ 17 years), day 8 (for patients aged 2 to ≤ 17 years), and day 9 (for patients aged 6 to ≤ 17 years).
RESULTS:
Overall, 61 patients across three cohorts received one of three doses of cannabidiol oral solution (mean age, 7.6 years). The age composition was similar in the three cohorts. There was a trend for increased cannabidiol exposure with increased cannabidiol oral solution dosing, but overall exposure varied. Approximately 2-6 days of twice-daily dosing provided steady-state concentrations of cannabidiol. A bi-directional drug interaction occurred with cannabidiol and clobazam. Concomitant administration of clobazam with 40 mg/kg/day of cannabidiol oral solution resulted in a 2.5-fold increase in mean cannabidiol exposure. Mean plasma clobazam concentrations were 1.7- and 2.2-fold greater in patients receiving clobazam concomitantly with 40 mg/kg/day of cannabidiol oral solution compared with 10 mg/kg/day and 20 mg/kg/day. Mean plasma norclobazam values were 1.3- and 1.9-fold higher for patients taking clobazam plus 40 mg/kg/day of cannabidiol oral solution compared with the 10-mg/kg/day and 20-mg/kg/day groups. All doses were generally well tolerated, and common adverse events that occurred at > 10% were somnolence (21.3%), anemia (18.0%), and diarrhea (16.4%).
CONCLUSIONS:
Inter-individual variability in systemic cannabidiol exposure after pediatric patient treatment with cannabidiol oral solution was observed but decreased with multiple doses. Short-term administration was generally safe and well tolerated.
TRIAL REGISTRATION:
ClinicalTrials.gov (NCT02324673).
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=wheless+dlugos+miller
ATTENZIONE ARTICOLO TRADOTTO CON www.translatetheweb.com/?from=&to=...dlugos%2Bmiller
Farmacocinetica e tollerabilità di dosi multiple di cannabidiolo sintetico di grado farmaceutico in pazienti pediatrici con epilessia resistente al trattamento.
Senza Wheless Jw1, Dlugos d2, Miller Ho3, Oh DA45, Di Parikh N4, Stella S6, Di Renfroe JB7, Roberts CM8, Di Saeed I9, Di sparagana SP10, A4, Di Cilio MR1112; INS011-14-029 investigatori di studio.
Informazioni sull'autore
1Università del Tennessee Health Science Center, l'ospedale pediatrico le Bonheur, Memphis, TN, USA.2Ospedale pediatrico di Filadelfia, Perelman School of Medicine presso l'Università della Pennsylvania, Filadelfia, PA, USA.3Nicklaus Children ' s Hospital, Miami, Florida, Stati Uniti d'America.4INSYS Development Company, Inc., Chandler, AZ, USA.5Arena Pharmaceuticals, San Diego, California, Stati Uniti d'America.6Mary Bridge Children ' s Neurology Clinic, Tacoma, WA, Stati Uniti d'America.7Centro di neurologia infantile della Florida nord-occidentale, Gulf Breeze, FL, USA.8Programma per l'epilessia infantile di Doernbecher, dipartimento di pediatria, Università della salute e della scienza dell'Oregon, Portland, OR, USA.9UCSF Benioff Children ' s Hospital, Università della California San Francisco, San Francisco, CA, Stati Uniti d'America.10Texas Scottish Rite Hospital per bambini, Dallas, Texas, Stati Uniti d'America.11UCSF Benioff Children ' s Hospital, Università della California San Francisco, San Francisco, CA, Stati Uniti d'America. [email protected] universitario Saint-Luc, Università di Lovanio, Bruxelles, Belgio. [email protected].
astratto
origini:
Studi precedenti hanno valutato l'uso di vari costituenti della cannabis per i loro effetti anti-grippaggio. In particolare, il cannabidiolo, un componente non psicoattivo della cannabis, è stato studiato per l'epilessia resistente al trattamento, ma sono necessarie ulteriori informazioni in particolare sul suo uso in una popolazione pediatrica.
obiettivo:
L'obiettivo di questo studio era valutare la farmacocinetica e la sicurezza di una soluzione orale di cannabidiolo di grado farmaceutico sintetico in pazienti pediatrici con epilessia resistente al trattamento.
Metodi:
In questo studio in aperto, i pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e ≤ 17 anni) con epilessia resistente al trattamento hanno ricevuto la soluzione orale di cannabidiolo somministrata come Add-on al loro regime antiepilettico attuale. I pazienti hanno ricevuto una dose singola (5, 10, o 20 mg/kg) al giorno 1 e due volte al giorno nei giorni da 4 a 10 (10 mg/kg [coorte 1], 20 mg/kg [coorte 2] o 40 mg/kg [coorte 3] dose giornaliera totale). Campioni di sangue seriali sono stati raccolti il giorno 1 prima della somministrazione e fino a 72 h post-dose, e il giorno 10 prima della somministrazione e fino a 24 h post-dose. I campioni di sangue per valutare le concentrazioni minime di cannabidiolo sono stati raccolti il giorno 6 (per i pazienti di età compresa tra 12 e ≤ 17 anni), il giorno 8 (per i pazienti di età compresa tra 2 e ≤ 17 anni) e il giorno 9 (per i pazienti di età compresa tra 6 e ≤ 17 anni).
Risultati:
Complessivamente, 61 pazienti in tre coorti hanno ricevuto una delle tre dosi di soluzione orale di cannabidiolo (età media, 7,6 anni). La composizione dell'età era simile nei tre coorti. C'era una tendenza per l'aumento dell'esposizione di cannabidiolo con aumento del dosaggio di soluzione orale di cannabidiolo, ma l'esposizione complessiva variava. Circa 2-6 giorni di somministrazione due volte al giorno hanno fornito concentrazioni allo stato stazionario di cannabidiolo. Un'interazione farmacologica bidirezionale si è verificata con cannabidiolo e clobazam. La somministrazione concomitante di clobazam con 40 mg/kg/die di soluzione orale di cannabidiolo ha provocato un aumento di 2,5 volte nell'esposizione media di cannabidiolo. Le concentrazioni plasmatiche medie di clobazam erano 1,7 e 2,2 volte maggiori nei pazienti trattati con clobazam in concomitanza con 40 mg/kg/die di soluzione orale di cannabidiolo rispetto a 10 mg/kg/die e 20 mg/kg/die. Valori medi di norclobazam plasmatici sono stati 1,3-e 1,9 volte più alto per i pazienti che assumono clobazam più 40 mg/kg/die di soluzione orale di cannabidiolo rispetto ai gruppi di 10 mg/kg/die e 20-mg/kg/die. Tutte le dosi sono state generalmente ben tollerate, e gli eventi avversi comuni che si sono verificati a > 10% erano sonnolenza (21,3%), anemia (18,0%) e diarrea (16,4%).
Conclusioni:
È stata osservata variabilità inter-individuale nell'esposizione sistemica al cannabidiolo dopo il trattamento pediatrico del paziente con soluzione orale di cannabidiolo, ma è diminuita con dosi multiple. La somministrazione a breve termine è stata generalmente sicura e ben tollerata.
REGISTRAZIONE DI PROVA:
ClinicalTrials.gov (NCT02324673).
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