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Epilepsia. 2019 Oct 17. doi: 10.1111/epi.16355. [Epub ahead of print]
Coadministered cannabidiol and clobazam: Preclinical evidence for both pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions.
Anderson LL1,2,3, Absalom NL3,4, Abelev SV2, Low IK3, Doohan PT2, Martin LJ1,3, Chebib M1,4, McGregor IS1,3,5, Arnold JC1,2,3.
Author information
1Brain and Mind Centre, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia.2Discipline of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia.3Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia.4School of Pharmacy, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia.5School of Psychology, Faculty of Science, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia.
Abstract
OBJECTIVE:
Cannabidiol (CBD) has been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) to treat intractable childhood epilepsies, such as Dravet syndrome and Lennox-Gastaut syndrome. However, the intrinsic anticonvulsant activity of CBD has been questioned due to a pharmacokinetic interaction between CBD and a first-line medication, clobazam. This recognized interaction has led to speculation that the anticonvulsant efficacy of CBD may simply reflect CBD augmenting clobazam exposure. The present study aimed to address the nature of the interaction between CBD and clobazam.
METHODS:
We examined whether CBD inhibits human CYP3A4 and CYP2C19 mediated metabolism of clobazam and N-desmethylclobazam (N-CLB), respectively, and performed studies assessing the effects of CBD on brain and plasma pharmacokinetics of clobazam in mice. We then used the Scn1a+/- mouse model of Dravet syndrome to examine how CBD and clobazam interact. We compared anticonvulsant effects of CBD-clobazam combination therapy to monotherapy against thermally-induced seizures, spontaneous seizures and mortality in Scn1a+/- mice. In addition, we used Xenopus oocytes expressing γ-aminobutyric acid (GABA)A receptors to investigate the activity of GABAA receptors when treated with CBD and clobazam together.
RESULTS:
CBD potently inhibited CYP3A4 mediated metabolism of clobazam and CYP2C19 mediated metabolism of N-CLB. Combination CBD-clobazam treatment resulted in greater anticonvulsant efficacy in Scn1a+/- mice, but only when an anticonvulsant dose of CBD was used. It is important to note that a sub-anticonvulsant dose of CBD did not promote greater anticonvulsant effects despite increasing plasma clobazam concentrations. In addition, we delineated a novel pharmacodynamic mechanism where CBD and clobazam together enhanced inhibitory GABAA receptor activation.
SIGNIFICANCE:
Our study highlights the involvement of both pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions between CBD and clobazam that may contribute to its efficacy in Dravet syndrome.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31625159
ATTENZIONE ARTICOLO TRADOTTO CONhttps://www.translatetheweb.com/?from=&to=...bmed%2F31625159
Coadministered cannabidiolo e clobazam: prove precliniche sia per le interazioni farmacodinamiche che per quelle farmacocinetiche.
Anderson LL1,2,3, Absalom NL3,4, Abelev SV2, Basso IK3, Doohan PT2, Martin LJ1,3, Chebib M1,4, McGregor IS1,3,5, Arnold JC1,2,3.
Informazioni sull'autore
1Brain and Mind Centre, Università di Sydney, Sydney, Nuovo Galles del Sud, Australia.2Disciplina di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Salute, Università di Sydney, Sydney, Nuovo Galles del Sud, Australia.3Iniziativa Lambert per le terapie cannabinoidi, Università di Sydney, Sydney, Nuovo Galles del Sud, Australia.4Scuola di Farmacia, Facoltà di Medicina e Salute, L'Università di Sydney, Sydney, Nuovo Galles del Sud, Australia.5Scuola di Psicologia, Facoltà di Scienze, Università di Sydney, Sydney, Nuovo Galles del Sud, Australia.
astratto
obiettivo:
Cannabidiolo (CBD) è stato approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di epilessie infantili intrattabili, come la sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut. Tuttavia, l'attività anticonvulsiva intrinseca del CBD è stata messa in discussione a causa di un'interazione farmacocinetica tra CBD e un farmaco di prima linea, clobazam. Questa interazione riconosciuta ha portato alla speculazione che l'efficacia anticonvulsivante del CBD può semplicemente riflettere l'aumento dell'esposizione al clobazam. Il presente studio mirava ad affrontare la natura dell'interazione tra CBD e clobazam.
Metodi:
Abbiamo esaminato se il CBD inibisce il metabolismo mediato umano CYP3A4 e CYP2C19 mediato del clobazam e N-desmethylclobazam (N-CLB), rispettivamente, ed è stato eseguito studi che valutano gli effetti del CBD sulla farmacocinezia del cervello e del plasma del clobazam nei topi. Abbiamo poi usato la Scn1a+/- modello murino della sindrome di Dravet per esaminare come CBD e clobazam interagiscono. Abbiamo confrontato gli effetti anticonvulsivi della terapia combinata CBD-clobazam con la monoterapia contro le crisi epilettiche indotte termicamente, le convulsioni spontanee e la mortalità in Scn1a+/- plurale di "mouse". Inoltre, abbiamo usato Xenopus oocytes che esprimevano acido aminobutico (GABA)un recettori per studiare l'attività del GABAun recettori quando trattati con CBD e clobazam insieme.
Risultati:
CBD potentemente inibito CYP3A4 metabolismo mediato di clobazam e CYP2C19 mediato metabolismo di N-CLB. Il trattamento combinato CBD-clobazam ha portato a una maggiore efficacia anticonvulsibile in Scn1a+/- topi, ma solo quando è stata utilizzata una dose anticonvulsivante di CBD. È importante notare che una dose sub-anticonvulsiva di CBD non ha promosso maggiori effetti anticonvulsivi nonostante l'aumento delle concentrazioni di clobazam al plasma. Inoltre, abbiamo delineato un nuovo meccanismo farmacodinamico in cui CBD e clobazam insieme inibitoria potenziata GABAun l'attivazione del recettore.
Significato:
Il nostro studio mette in evidenza il coinvolgimento delle interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche tra CBD e clobazam che possono contribuire alla sua efficacia nella sindrome di Dravet.
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Coadministered cannabidiol and clobazam: Preclinical evidence for both pharmacodynamic and pharmacokinetic interactionshttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/epi.16355 |
